肺アスペルギルス症

医学ノート(なすび用)

pulmonary aspergillosis

アスペルギルス属は自然環境中に広く分布する糸状菌で,肺アスペルギルス症はヒトが空中に浮遊する胞子を経気道的に吸入することによって発症するが,宿主の免疫状態に応じて多彩な病態を呈する.

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疫学

GAFFIの推計では,世界中で年間300万人がCPA,100万人が侵襲性アスペルギルス症に罹患しているとされており,他の深在性真菌症と比較し最も多い.

本邦でもアスペルギルス症による死亡者数は年々増加している.
・理由としては骨髄移植,臓器移植などの件数増加や,生物学的製剤などの免疫抑制薬の使用量の増加などが考えられる.

病態

アスペルギルスは土壌,塵埃,植物などに広く分布する環境内常在真菌.
・病原性を有するものはAspergillus fumigatus が最も多く,ついでAspergillus niger,Aspergillus flavus,Aspergillus nidulans, Aspergillus terreusなど.
・本邦ではA. niger の頻度が比較的高い。

大気中を直径5μm程の胞子として浮遊し,経気道的に吸入することにより体内に侵入し,肺胞あるいは気管支や空洞など既存の気腔内に定着し増殖することで発症する.
・健常者は,気道粘膜や線毛運動による物理的排除機構や,肺胞マクロファージにを中心とする貪食細胞により排除されるため,感染は成立しない.
→全身性の免疫不全や陳旧性肺結核や気管支拡張症など肺の器質的構造破壊があり,気道クリアランスが低下している場合に発症する.

発病した場合は,菌自体の病原性と宿主の免疫状態(免疫能の低下やアレルギー素因),および肺の構造改変(空洞・嚢胞や気管支拡張)との相互関係により種々の病像を呈する.

A. fumigatus関連菌種

・Aspergillus lentulus,Aspergillus udagawae,Aspergillus viridinutans などがA. fumigatus関連菌種とされるが,問題はこれらが通常A. fumigatusと鑑別が困難であり,ポリエン系,アゾール系抗真菌薬に耐性傾向を有する.
・A. fumigatus は通常胞子形成能が高く,48℃以上でも発育することがこれら関連菌種との鑑別のポイントとされているが,実際各医療施設においては,鑑別困難な場合が多く,菌種同定を専門機関に依頼する。

分類

慢性型肺アスペルギルス症  Chronic pulmonary aspergillosis;CPA

器質的肺疾患・ステロイド投与などにより免疫能が低下した患者に発症する.

単純性肺アスペルギローマ Simple pulmonary aspergilloma;SPA

1個の空洞に真菌球を呈するもの

慢性進行性肺アスペルギルス症 Chronic progressive pulmonary aspergillosis;CPPA

①慢性空洞性肺アスペルギルス症  Chronic cavitary pulmonary aspergillosis ;CCPA
・複数の空洞内にアスペルギルスの存在と空洞壁に炎症を伴う.
・病理学的に肺実質への菌糸の侵襲を認めない.

②慢性壊死性肺アスペルギルス症  chronic necrotizing pulmonary aspergillosis ;CNPA
・subacute IPA(invasive pulmonary aspergillosis)とも呼ばれ,1~3ヵ月の経過で進行する.
・結節やコンソリデーションがある.
・空洞はあってもなくてもよい.
・病理学的に,肺実質内に菌糸の侵襲を認める.

急性型(侵襲性)肺アスペルギルス症 invasive pulmonary aspergillosis;IPA

免疫不全を背景に発症し,病理学的に組織侵襲を認める.
(血液悪性腫瘍や骨髄移植など好中球減少例)

アレルギー型(アレルギー性気管支肺アスペルギルス症)Allergic broncho-pulmonary aspergillosis;ABPA

アスペルギルス属に誘発される気道の炎症性破壊を伴うアレルギー性疾患.

慢性肺アスペルギルス症  Chronic pulmonary aspergillosis;CPA

陳旧性肺結核の浄化空洞や嚢胞,気管支拡張など慢性呼吸器疾患に関連した形態的変化や,それに伴う気道クリアランスの低下など,いわゆる局所免疫機能の低下がある場合には菌糸の腐生性発育の結果形成される単純性肺アスペルギローマや慢性進行性肺アスペルギルス症などのCPAの病態を呈する.
・基礎疾患は陳旧性肺結核,肺非結核性抗酸菌症,胸部外科手術後,気管支拡張症,間質性肺炎,COPDが多い.

診断

基礎疾患があり,他疾患で説明できない咳嗽・喀痰・血痰・体重減少がみられた場合には,本症を積極的に疑って,胸部CT・血清診断・喀痰培養検査・気管支鏡検査などの精査を進める.

臨床症状・胸部画像所見に加え,血清診断・培養検査・病理組織学的診断を用いて総合的に診断する.
・抗アスペルギルス沈降抗体検査 or 呼吸器検体の病理組織学的診断が陽性であれば臨床診断例となる.

画像

肺野既存空洞内の菌球出現(fungus ball),その周囲の含気層(meniscus sign),液体貯留,空洞壁肥厚,周囲の浸潤影が特徴的.
*空洞壁内のscab-like sign(かさぶたのように限局的に盛り上がった部分)がみられる場合,喀血のリスクが高いとされており,要注意.

免疫不全例においては,新規に空洞が出現することがある.

進行すると胸膜肥厚を伴ってくる.

培養検査

真菌培養の感度は一般にやや低い.
*呼吸器検体からの培養陽性率の報告は11.8~81.0%と幅広い.

アスペルギルスが腐生・定着している場合でも陽性となりうるため,結果の解釈には注意.

血清学的診断

アスペルギルスガラクトマンナン(galactomannan;GM)抗原
・侵襲性アスペルギルス領域においては,0.5C.O.Iで良好な感度・特異度を有している.
・CPAでは感度・特異度ともに不良であり,カットオフ値も定まっていない.

β-Dグルカン検査
・β-Dグルカンは,多くの真菌の細胞壁に共通する成分であり,他の真菌でも陽性となりうることもあり,特異的な検査法ではない.

抗アスペルギルス沈降抗体検査 保険未収載
・56~89.3%と報告により異なるが,感度が高く,現状では診断に最も有用.
・抗原として,A. fumigatusを使用しており,A. fumigatus以外の菌種では陰性となりうる(本邦で4割程度存在すると報告).

アスペルギルスIgG抗体検査 保険未収載
・従来の抗アスペルギルス沈降抗体検査と比較し,感度も75~98%と高く,現時点では最も期待できる.
・全てA. fumigatusを抗原として用いており,非A. fumigatusによるCPA診断にはデータが不十分

PCR法 保険未収載
アスペルギルスの存在を遺伝子増幅により確認する方法.
・気管支肺胞洗浄液を検体に用いた際に,感度66.7~86.7%,特異度84.2~94.2%であったと報告がある.

AspLFD(Aspergillus-specific lateral-flow device)法 保険未収載
A. fumigatusの増殖時に分泌される糖蛋白抗原に結合するマウスモノクローナル抗体を用いた抗原抗体反応.
・15分以内で施行可能(簡便).
・侵襲性肺アスペルギルス症では血清で感度81.8%,特異度98%で良好であるとの報告あり.
・CPAでは,血清で感度62.0%,特異度67.7%,BALFでは感度66.7%,特異度69.2%と精度は高くない.

病理

fungus ball,空洞壁の潰瘍形成の他,器質化肺炎,肉芽腫性肺炎,Bronchocentric granulomatosis(BCG),好酸球性肺炎など種々の所見を呈するとされるが,明確な病理組織学的な診断定義はないために,病理所見のみでは確定診断とはならない.

治療

病型毎によって推奨治療は異なる.

糸状菌に活性を有する抗真菌薬は以下の通り.

アゾール系抗真菌薬

ボリコナゾール voriconazole;VRCZ
イトラコナゾール itraconazole;ITCZ

内服薬の剤形あるため,中心的な役割

CYP51というステロール合成に関わる酵素に結合し阻害することで効果を発揮する.

アゾール耐性A. fumigatusが増加してきている.
・農場でのアゾール系農薬の散布が原因と思われる環境由来株.
・長期にわたり,アゾール系抗真菌薬を投与されることで,肺内で発生する患者由来株.
・機序としては,cyp51Aの変異,CYP51過剰発現,薬剤排出ポンプの過剰発現が挙げられる.

ポリエン系抗真菌薬

リポソーマルアムホテリシンB liposomal amphotericin B;L-AMB

キャンディン系抗真菌薬

ミカファンギン micafungin;MCFG
カスポファンギン caspofungin;CPFG

単純性肺アスペルギローマ Simple pulmonary aspergilloma;SPA

陳旧性肺結核などによる既存の空洞性病変や気管支拡張,肺嚢胞内に分生子が侵入,腐生性に増殖を来し菌球を形成する.

多くは長期無症状であるが,時に血痰や発熱,喀血を認める.

組織侵襲はなし.

治療

外科的切除が原則であるが,高齢や基礎疾患のため手術ができない症例(低肺機能や癒着による術中大量出血の可能性など)では内科的治療を行う.
・無症状の場合には治療を行わず経過観察する場合もある.

主に外来治療がなされることが多いため,選択薬としては経口薬のVRCZ,ITCZが中心となる.
・RCTにより有効性が検証された薬剤はない.
・VRCZを使用する場合は血中濃度測定を行うべき.
・従来はAMPH-Bの空洞内注入も行われたが,大量喀血の原因になることもあるので近年では行われない.

経過は3ヵ月以上.数ヵ月から年余にわたって治療が継続される例もあるが,治療終了の明確な指標は確立されておらず,個別の判断が必要.

アスペルギローマは経過中,画像上ほとんど変化なく,無症状であることが多いが,まれにCNPA,IPA への移行を認めることもあり注意を要する.

慢性進行性肺アスペルギルス症 Chronic progressive pulmonary aspergillosis;CPPA

慢性空洞性肺アスペルギルスや慢性壊死性肺アスペルギルス症を包含する疾患概念.
CCPAは組織侵襲なし,CNPAは組織侵襲あり

陳旧性肺結核,非結核性抗酸菌症,肺内空洞(嚢胞も含む),気管支拡張症,COPD,間質性肺炎,胸部外科手術などの既往を有する患者で,緩徐に進行し,増悪,寛解を繰り返すことが多い.
・基礎疾患としては従来,陳旧性肺結核が最も頻度が高いが,近年非結核性抗酸菌症の頻度が増加してきている.
・CNPAの場合は,ステロイド治療など軽度~中等度の免疫不全が加わる.

CPPAにおいて,喀痰培養でアスペルギルスが検出される症例が10~40%とされ,検出頻度の高い菌種はA.fumigatus

治療

活動期には症状,所見の程度に応じて治療を選択する.

血痰,喀血や呼吸不全,全身状態不良の場合は入院治療と判断する.
・まずは出血のコントロールが困難な場合は気管支動脈塞栓術あるいは手術適応について考慮する.
・同時に抗真菌薬の注射剤を開始する.

初期治療としてはmicafungin(MCFG)とvoriconazole(VRCZ)を第一選択薬として推奨している.
・MCFG とVRCZ のRCT でMCFG とVRCZ の有効性は,それぞれ60.0%,53.2% と有意差を認めなかったが,副作用の発現率は,MCFG が26.4%,VRCZ が61.1% とMCFG で有意に低頻度であったことから,臨床的な有用性はMCFG が高いと考えられる.

第二選択薬としてcaspofungin(CPFG),itraconazole(ITCZ),liposomal amphotericin B(L-AMB)があげられている.
・MCFGとCPFG を比較した国内III 相試験のサブ解析ではMCFG で46.7%,CPFG 45.0% と有意差は認めなかった。

初期治療は2 週間以上を目安にし,症状の軽快,安定化まで行うことが勧められる.
・その後,維持療法として,VRCZ やITCZ の経口薬で治療を続行する。
・特にVRCZ は非線形の血中濃度分布を示すとされ,可能な限りTDM を行うことが望ましい.

本邦の抗菌薬TDM ガイドラインでは投与5~7 日以降にTDM を実施し,有効面からはトラフ値が1~2 μg/mL 以上を目標とし,安全面からは4~5 μg/mL を超える場合には肝障害に注意するよう勧告している.
・「深在性真菌症の診断・治療ガイドライン2014」では血液疾患におけるIPA では有効性の目標トラフ値を2~3 μg/mL 以上としているが,CPA においては明らかなエビデンスがない.

治療期間については,通常6ヵ月以上の長期投与が必要と考えられる.
・長期治療評価のエビデンスはないが,1~3カ月ごとに病状をチェックし,症状,病態が安定していれば中止を検討してもよい.
・薬剤中止後は慎重に経過観察を行う.

アゾール耐性アスペルギルスの問題があるが,本邦においても報告があり,動向には十分な注意が必要.
・今後は感受性測定まで行うことが必要になることが予測される.

侵襲性肺アスペルギルス症 Invasive pulmonary aspergillosis;IPA

化学療法や骨髄移植などによる好中球減少が著しい場合,定着した菌は容易に肺胞や血管など周囲の肺実質へ組織侵襲性に増殖し,IPA の病態を呈する.
・他臓器への播種性病変形成を認めることもある.

侵襲性肺アスペルギルス症(IPA)では好中球減少は重要なリスクファクターであり,好中球数 500/μL未満で発病リスクが高まる.
・ステロイド大量長期投与,免疫抑制薬投与,生物学的製剤投与,抗菌薬長期投与,低栄養状態でのADL 低下,肝不全,COPD,間質性肺炎(肺線維症),慢性肉芽腫症,臓器移植後(特に肺移植術後)などのcompromised hostにおいても稀ながら発症がみられる.

本邦ではインフルエンザ後のIPA 発症が少なからず報告されている.
・この場合は病勢が急性なだけではなく,呼吸不全を伴う重症肺炎(化膿性炎症)の病態を呈し,空洞形成や急性呼吸不全を伴うことがある.

血管侵襲型 angio-invasive aspergillosis

肺血管を主に侵襲し,病巣内の菌糸の血管侵襲による菌塞栓像などが代表的所見とする.

通常病変は結節(球形)であり,病巣の中心部から菌糸が3 次元的に放射状に既存の構造に無関係に組織侵襲しつつ球形の病変を形成する(halo sign)ことから,血管侵襲や菌塞栓が病変形成における一義的なものではないと考えられる.

気道侵襲型 airway-invasive aspergillosis

気道を主に侵襲する.

強い好中球浸潤壊死を伴い,菌糸による気管支上皮や肺胞壁,時に血管侵襲像が観察されるが,全身状態不良のため,生検診断は困難.

画像所見から判断は難しい.

診断

喀痰や気管支肺胞洗浄液(BALF)の培養によるアスペルギルスの証明と血清補助診断による.
・好中球減少状態で発症したIPA ではアスペルギルスGM 抗原の基準値が0.5 に引き下げられたことで,感度が上昇し有用性が高くなったが,好中球減少のないIPA での血清診断のエビデンスはない.

治療

初期治療の遅れが生命予後に直結するので,可能な限り早期に治療を開始する必要がある.

第一選択薬としてVRCZがあげられている.
・VRCZは初期治療において従来のAMPH-Bに有意差をもって優れた成績が示されている.
・L-AMBは3 mg/kg/日と10 mg/kg/日の比較試験で臨床効果に有意差はなかったものの,安全性で3 mg/kg/日が優れていたとする報告がある.
・MCFG,CPFG,ITCZ注も高い抗アスペルギルス活性を有しているので代替薬として臨床効果を期待できる.
・アムホテリシンB製剤はA. terreusに対する活性が劣るため,原因真菌がA. terreusの場合には他剤を選択する.

好中球減少のないIPA においても臨床経過は急性であり,急速に進展し呼吸不全に陥るなど重篤な疾患である.
インフルエンザ感染後においても発症しえることは認識する必要がある.

アレルギー性気管支肺アスペルギルス症 Allergic broncho-pulmonary aspergillosis;ABPA

アスペルギルス(Aspergillus fumigatus;Af)に対してアレルギー性炎症を伴った場合はアレルギー性気管支肺アスペルギルス症(Allergic broncho-pulmonary aspergillosis;ABPA)を発症する.
*真菌全体の場合は,アレルギー性気管支肺真菌症(allergic broncho-chopulmonary mycosis;ABPM)と呼ばれる.

病態

Ⅰ型・Ⅲ型アレルギーで発症する.

アトピー性素因を有する患者の下気道へ呼吸により到達した真菌の分生子は,気道内へ定着,出芽し菌糸を形成する.
→宿主の免疫反応が惹起され,ABPMの病態が形成

病理学的な検討では,中心病態は好酸球性粘液栓であり,中枢性気管支拡張(central bronchiectasis;CB)や末梢肺野病変は二次的病変と考えられている.
・好酸球性粘液栓は極めて粘調度が高く,炎症によって脆弱化した気道を物理的に外側に圧排しCBが形成される.
・CB内の粘液栓から真菌やその産生物が吸気により末梢に到達し,肺野病変を形成する.

症状

咳嗽・喀痰,喘息合併例では喘鳴.微熱や血痰が認められることがある.

検査

血液検査では,末梢血好酸球数と血清総IgE値が上昇する.
Afに対する血清特異的IgE抗体,IgG抗体,沈降抗体が陽性となる.

画像

胸部異常陰影は,CBとそこに充満する粘液栓によるmucoid impaction,末梢の好酸球性肺炎からなる.

胸部Xp→肺門側から連続する練り歯磨き状,グローブ状と言われるmucoid impactionの像がみられ,肺野には移動する好酸球性肺炎による浸潤影が認められる.

胸部CT→診断に有用.縦隔条件では高濃度領域を有する粘液栓(high attenuation mucus;HAM)が認められることがある.

気管支内視鏡

喘息の状態が許せば,積極的に行う.

区域気管支以下を閉塞する粘液栓子が肉眼的に観察可能で,同部からの気管支洗浄で,好酸球・Charcot-Leyden結晶・菌糸が確認できれば,診断的価値は高い.

ABPM診断基準

以下の6項目以上を満たす場合に診断.
*⑦の粘液栓検体が得られず5項目を満たしている場合は,気管支鏡検査などで粘液栓を採取するように試みる.

①喘息の既往or喘息様症状あり
②末梢血好酸球数(ピーク時)≧500/mL
③血清総IgE値≧417IU/mL
④糸状菌に対する即時型皮内反応or特異的IgE陽性
⑤糸状菌に対する沈降抗体or特異的IgG陽性
⑥喀痰・気管支洗浄液で糸状菌培養陽性
⑦粘液栓内の糸状菌染色陽性
⑧CTで中枢性気管支拡張
⑨粘液栓喀出の既往orCT・気管支鏡で中枢気管支内粘液栓あり
⑩CTで粘液栓の濃度上昇(high attenuation mucus;HAM)

治療

経口で全身性ステロイド投与.

症状が安定してくればステロイドを漸減.
*血清総IgE値が漸減の目安になる.

真菌が喘息気道に腐生しているため,抗真菌薬の有効性を示す報告は多い.
→ステロイドだけでは増悪を繰り返したり,合併症のためにステロイドが使用できない症例では積極的に考慮.

好中球性気道炎症やMUC5ac発現亢進による気道の粘液産生亢進の関与,拡張した気管支に緑膿菌などの一般細菌による慢性気道感染合併を認めることがあり,これらを治療対象としてエリスロマイシン少量長期投与が行われることがある.

原因となる真菌量を減らす環境整備も重要.
→家屋の換気,通気,掃除,適切な温度や湿度の調整に努める.

気管支内視鏡によって,原因真菌を含む好酸球性粘液栓をできるだけ除去することも再発予防につながる.

医学ノート(なすび用)
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なすび院長

勤務医に疲れ,定期非常勤と投資でなんとかしのごうというひっそり医.
好きな分野は,糖尿病・腎臓病です!(゚∀゚)

ネット上で念願のなすびクリニックを作るも,今日も改装中で,いつ再開するのやら・・・
勉強好きで,私用に細々とまとめています.

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次女:れもん
三女:みかん
事務長:かえる

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