家族性若年糖尿病 Maturity-onset diabetes of the young;MODY

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なすび医学ノート

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図表は以下の文献より引用
糖尿病2019;62(8):461~463

○単一遺伝子異常の若年発症成人型糖尿病(MODY:maturity-onset diabetes of the young)は,膵β 細胞の機能異常により,若年でインスリン分泌不全型の糖尿病を発症する.
○MODY は,常染色体優性遺伝形式をとり,糖尿病全体の1~5 %程度を占めると考えられている.
○MODY 遺伝子は,現在まで1~14 まで報告されているが,日本で複数家系による再現性があり確立されているのはMODY 1,2,3,5,6 である.
○MODY の典型例は,当初発端者あるいは家系内の少なくとも1 人の罹患者が25 歳以下の若年発症で,3 世代以上の濃厚な家族歴を有する痩せ型の糖尿病症例とされている.

MODY3(HNF1A-MODY)

○転写因子であるHNF1A 遺伝子が原因遺伝子である.
○欧米におけるHNF1A 遺伝子変異の浸透率は25歳までで約60 %と報告されているが,日本人での診断年齢は10 歳前後に集中している.
○学校検尿が診断のきっかけとなることが多いが,この理由は,HNF1A 遺伝子がSGLT2遺伝子の発現をコントロールしているため,MODY3 では尿細管における糖再吸収閾値が低下しているためと考えられる.
○治療においては,スルホニル尿素薬(SU)に対する感受性が高いことが特徴としてあげられる.
○MODY3 変異は肝腫瘍におけるファーストヒットとなるため,診断後は年に一度程度の腹部エコー検査が望ましい.

MODY2(GCK-MODY)

○原因遺伝子のGCK 遺伝子がコードするグルコキナーゼは,肝・膵でグルコースセンサーの役割を果たしている.
○MODY2 では空腹時血糖値が軽度上昇するのみで,グルコースの恒常性維持機構は保たれている.
○MODY2 症例の70 %において,OGTT の2 時間値における血糖上昇幅が54 mg/dL 以内であるとされている.
○糖尿病細小血管障害や大血管障害はほとんど出現せず,欧米では妊娠時を除いて,糖尿病の薬物治療は必要なしとされている.
○日本人では長らくMODY2 が稀と考えられてきたが,欧米人と同様に日本人でも,MODY3 と同程度の頻度で認められている.

MODY5(HNF1B-MODY)

○原因遺伝子はHNF1A とヘテロダイマーを形成するHNF1B 遺伝子で,点変異よりも全エクソンあるいは一部のエクソンの片側欠損が多いという特徴があり,それを反映して孤発性が多い.
○糖尿病以外に多彩な表現型を合併するが,最も多いのは腎疾患(多発性腎嚢胞,腎形成異常,腎機能低下など)であり,MODY5 はrenal cysts and diabetes(RCAD)とも呼ばれる.
・双角子宮などの性腺形成異常,膵奇形(膵体尾部欠損,膵低形成),肝機能異常,高尿酸血症,胆管拡張,気管支拡張,下顎骨奇形などの報告がある.
○同一変異の家系内メンバーにおいても異なる表現型を呈することが知られており,低浸透率な変異の集合からなる少数遺伝子疾患的な特徴が認められる.
○欧米人ではインスリン抵抗性を呈するが,日本人では病初期からインスリン分泌は低下している.
・肝のインスリン抵抗性に,日本人のインスリン低分泌能と発生期の膵形成の障害による膵β 細胞量の低下が重なるためと考えられている.

MODY1(HNF4A-MODY)

○頻度は稀.
○原因遺伝子であるHNF4A 遺伝子は,膵臓においてHNF1A 遺伝子と転写を相互に制御しており,MODY1 の表現型は生下時体重以外MODY3 と類似である.
・HNF4A はホモダイマーを形成し,出生後の肝臓における遺伝子発現の調節において中心的な役割を果たす.
・肝臓において合成されるタンパク質の遺伝子のうち,約40 %がHNF4A 遺伝子結合配列を有しており,それらは糖・脂質代謝に関係している.
○膵臓における遺伝子プロファイリングにおいても主要な役割を持ち,11 %の膵島遺伝子発現を調整すると推測されている.
○治療については,MODY3 と同様にSU 薬に対する感受性が良いとされている.

MODY6(NEUROD1-MODY)

○NEUROD1 は,膵内分泌細胞, 消化管内分泌細胞,神経細胞に特異的に発現する転写因子であるが,その変異は極めて稀である.
○欧米では,報告されているMODY 6 ヘテロ接合変異の糖尿病患者のうち約6 割が35 歳以上で糖尿病を発症しているが,インスリン分泌能の低い日本人ではほぼ全員が非肥満にて35 歳未満で発症している.
○MODY6 変異は低浸透率で民族固有のインスリン分泌能や子宮内環境など遺伝的背景や環境因子に影響され発症形態が変化することが示唆されている.

MODY4(PDX1-MODY)

○原因遺伝子の転写因子PDX1(=IPF1)は,膵臓,膵β 細胞の発生/機能に非常に重要な役割を果たしている.
○ホモ接合変異では膵無形成が認められるが,これまで日本人での報告はなく,世界でも4 家系しか報告がなく頻度は極めて稀と考えられる.

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