(治療に伴う)低血糖 hypoglycemia

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なすび医学ノート

個人的なまとめノートで,医療情報を提供しているわけではありません.
診療は必ずご自身の判断に基づき,行ってください.
当ブログは一切の責任を負いません.

糖尿病治療中にみられる頻度の多い緊急事態.
1)動悸,発汗,脱力,意識レベルなどの低血糖症状が存在する
2)少なくとも血糖値が70mg/dL以下である
を満たした場合に低血糖と診断する.

一般には血糖の急速な低下によって,交感神経刺激症状(発汗,不安,動悸,振戦など)が生じ,50mg/dL程度で中枢神経症状(頭痛,目のかすみ,空腹感)をきたし,さらに30mg/dL程度に低下すると,重症低血糖となり,意識不明,発作,昏睡,心筋虚血,狭心症,神経障害後遺症などの重篤な障害を誘発し,死亡に至る可能性がある.

「重症低血糖」
血糖値や症状では決まらず,回復に他者の援助を必要する低血糖

自己のみでは対処できない低血糖症状があり,発症・発見・受診時の静脈血漿血糖値が60mg/dL未満(毛細管全血50mg/dL未満)であることが明らかにされている.
(日本糖尿病学会の定義)

は:腹が減り
ひ:冷や汗
ふ:ふるえ
へ:へんにどきどき
ほ:放置しておくと意識がなくなる

疫学

糖尿病治療に関連した重症低血糖の調査委員会報告

我が国の重症低血糖は,年間約2万件発生すると推測され,その60%がインスリン療法患者であり,1型糖尿病ではいずれの世代にも重症低血糖が認められ,2型糖尿病では高齢者においてその発現頻度が高率であった.

重症低血糖による搬送例のうち,1型糖尿病が約1/3を占めている.
→1型糖尿病は,2型糖尿病の約10倍,重症低血糖のリスクが高い.

約1.4%が死亡と関連しており,また3.2%に認知症を含め,中枢神経症状が後遺した.

DPCデータベース解析では,日本の糖尿病患者1000人あたり年間4.1回の低血糖入院が発生し,平均年齢は73.4%(80歳以上36%).

低血糖時の病態

血糖の恒常性維持は,生命維持にとって不可欠.

・健常人は通常80~120mg/dLの狭い範囲で維持されている.
・食物摂取後胃腸で消化されて単糖つまりブドウ糖となり,門脈から大静脈に入り,60%が肝臓に,25%が脳に,10 %が筋肉に,5%が脂肪組織に取り込まれ,TCAサイクルを経て, ATPが産生されてエネルギーとなる.
・余分なものは肝臓や筋肉内にグリコーゲンとして貯蔵される.

中枢神経系におけるブドウ糖

ブドウ糖は中枢神経系にとって最も重要なエネルギー源.

・脳は1時間あたり循環血液中のブドウ糖3~5gを消費するといわれるため, 5g×24時間として120gのブドウ糖(60kgの健常人なら1時間あたり2g必要),カロリーとして4kcal×5g×24時間と計算して1日480kcalを消費していることになる.
→脳は安静にしていても100~120gのブドウ糖を消費している

・中枢神経系によるブドウ糖の取り込みは,GLUT1とGLUT2の2つのブドウ梢輸送担体により促進される.
→インスリンの調節を受けないため,低血糖時には,ブドウ糖のこの輸送系が律速となっている.
 慢性的な低血糖はブドウ糖輸送のアップレギュレーションを起こすといわれる.

血中グルコース濃度が一定以下に低下すると,脳機能の低下に直結する.

思考,記憶,学習などの高次機能は,グルコースレベルと密接に関連し,神経細胞自体の活動のみならず神経伝達物質の生成低下からニューロン同士の機能しなくなり,脳機能が低下する.
・大脳皮質,基底核,海馬神経細胞は脳神経細胞の中でも活発にグルコースを利用している.

重症低血糖が遷延すると細胞内Ca濃度が上昇し,フリーラジカルなどによって細胞死に至る.

中枢神経系におけるケトン体

飢餓状態が長期間持続した場合にはケトン体も利用することができる.

・脳はブドウ糖が供給不足になったときは脂肪酸のβ酸化によって産生されるケトン体を利用することもできる.
・脳におけるケトン体の取り込みは,ケトン体の濃度に依存する.
・長時間の飢餓状態のように,ケトン体の循環血漿中の濃度が上昇しているときのみ,ケトン体の酸化により中枢神経系はエネルギーを調達する.
→血糖値は低いがケトン体濃度が高値のときは低血糖症から免れる.

血中インスリン値を上昇させる血糖降下薬やインスリン治療中の場合や,脂肪酸の酸化障害のとき,血糖値は低くかつケトン体産生が抑制される.

中枢神経系のエネルギー供給は枯渇し,低血血糖症が起こりやすく,かつ重症化しやすくなる.

低血糖に対する防御反応

血糖80~85mg/dL
インスリン↓=最初の防御反応.
*インスリン注射やSU薬の使用時には,血中インスリン濃度は低下しない

血糖65~70mg/dL
グルカゴン↑=最も重要な低血糖防御因子.低血糖に対する第2の防御反応.
エピネフリン↑=グルカゴン欠乏で重要.低血糖に対する第3の防御反応.
成長ホルモン↑,コルチゾール↑=これらも低血糖防御に含まれる.
→主に肝臓でグリコーゲン分解+糖新生を通じてブドウ糖が生成され,全身へ供給
→脂肪・蛋白質分解も亢進させ,肝臓への糖新生基質の供給を高め,脂肪酸のβ酸化から生じるケトン体は脳へのエネルギー供給源.
*グルカゴンの欠乏+交感神経の抑制は重篤な低血糖をきたす.

低血糖のリスク因子

直接的な原因

1)薬物の種類や量の誤り(27%)
2)食事が遅れたり,食事量または炭水化物の摂取が少ない場合(40%)
3)いつもより強く長い身体活動の最中または運動後,強い運動あるいは長時間運動した日の夜間および翌日の早朝(4%)
4)飲酒(8%)
5)入浴
6)シックデイ(11%)

糖尿病に関連する特徴(インスリン or SU薬を使用している場合)

1)HbA1c低値(<7.0%) SU薬を内服している場合
2)HbA1c高値 インスリン治療をしている場合
3)長期罹病期間
4)合併症(蛋白尿,神経障害,冠動脈疾患,心不全,脳卒中)
5)無自覚性低血糖

高齢者

原因
1)腎機能障害による経口血糖降下薬の蓄積
2)無自覚性低血糖や非典型的な低血糖症状
3)急な食事摂取の低下と低血糖の対処能力の低下
4)薬剤の誤用
など

なりやすい人の特徴
1)認知機能障害,認知症
2)腎機能障害(eGFR<45)
3)ADL低下,フレイル
4)うつ病
5)低栄養(BMI<20,食事摂取量低下,TG低値),感染症
6)多剤併用(5剤以上)と薬物相互作用
7)社会サポート不足,介護施設入所者
8)糖尿病教育不足

低血糖時の症状

健常人では通常,静脈血糖値が60mg/dL以下となった場合に低血糖症状が出現する.
 さらに50mg/dL台で中枢神経機能障害が生じる.

重症度分類
レベル1:血糖値70mg/dL以下
レベル2:血糖値54mg/dL以下(臨床的には問題となる十分低いレベル)
レベル3:重症低血糖(認識能力が低下し,回復には第三者の介助を必要とする)

交感神経刺激症状

・低血糖時に分泌されるカテコールアミン等による自律神経系の症状.
・血糖値が正常の範囲を超えて,急速に降下した結果生じる.
→発汗,不安,動悸,頻脈,手指振戦,顔面蒼白など

エピネフリン分泌などの抵抗応答閾値が変わると,症状が出現する血糖値レベルが異なってくる.

普段から高血糖に曝露されている場合(HbA1c高値)は,血糖が正常空腹時レベルに低下するだけで,症状が出現することがある.

中枢神経症状

ブドウ糖欠乏による中枢神経系機能低下に起因する症状.

血糖値70mg/dLをきってくると
・視床下部腹外側にあるグルコース知覚ニューロンが反応して,副交感神経による空腹感が出現する.

血糖値50mg/dL程度に低下すると
大脳皮質神経細胞機能が低下
→情報処理速度低下
→注意力・判断力の低下,日時や場所などの見当識障害(高齢者では認知症発と間違えられることもある)

血糖値40mg/dL程度に低下すると
・指タッピング試験のような単純な運動神経活動能も低下
・数時間以上持続した場合,片麻痺を呈することもある(低血糖性片麻痺)

血糖値30mg/dL前後
・脳全般の機能低下により,昏睡・死に至る.

夜間低血糖 night hypoglycemia

・動悸,冷や汗,悪寒などで目が覚める
・不穏な行動,攻撃的な言動
・悪い夢を見る
・寝汗をかいて,うなされる
・朝,起きたときに頭が痛い
・朝もしくは朝食後の血糖が高い
・日中,体調がすぐれない(疲労,倦怠感,仕事ができない)

無自覚性低血糖

警告症状としての自律神経症状を欠いたまま,集中力低下,意識障害などの中枢神経症状へ至る状態.

血糖コントロールを難しくし,高度になれば突然意識障害が生じることとなり,重症低血糖に陥るリスクを高める.

低血糖の既往があることが最も重要で,繰り返し起こることで,自律神経反応の障害と無自覚性低血糖の悪循環が生じる.

夜間睡眠時には,自律神経活動が副交感神経優位となるため,低血糖に対するアドレナリン代償性分泌が低下する.
→無自覚性低血糖のリスクが高まる.

原因

HbA1c低値だったり,低血糖を繰り返す場合は,脳の血糖感知システムであるエピネフリンやグルカゴンの分泌閾値が低下し,無自覚性低血糖を引き起こす(低血糖関連自律神経応答不全 hypoglycemia associated autonomic failure;HAAF).

エピネフリン分泌低下
無自覚性低血糖を示す1型糖尿病は,健常人や低血糖症状の自覚がある1型糖尿病と比較して,低血糖時のエピネフリン分泌応答が著明に減弱している.
→反応性血糖上昇の欠如

グルカゴン上昇の欠如
1型糖尿病では,低血糖時のグルカゴン分泌応答が減弱している.
・背景にソマトスタチンの過剰分泌などの関与が報告されている.
→反応性血糖上昇の欠如

交感神経反応の低下
無自覚性低血糖

非典型的な症状(高齢者)

嘔気,転倒,体がふらふらする(unsteadiness),頭がくらくらする(light-headedness)など

目が見えにくい,ろれつ不良,動作がぎこちない,片麻痺,物事の段取りがうまくいかない,意欲低下,せん妄などの神経・精神症状

認知機能障害(計算時間や反応時間の増加,注意力,情報処理能力,視覚記銘力,実行機能障害など)

重症低血糖がもたらす有害事象

心血管イベント

低血糖では,交感神経の緊張を介して致死的不整脈や急性冠症候群と関連する.

フレイルや脆弱性の強い患者が,重症低血糖や心血管イベントを起こしやすい.

①交感神経の活性化
・急激な血中カテコラミンの上昇に伴う自律神経への刺激
→心拍数・心拍出量の増加,血管の末梢抵抗の減少→高血圧緊急症/切迫症
→酸素消費量↑,心仕事量↑→心筋虚血

②血糖低下によるエネルギー供給の低下

③血管内皮機能不全による血管拡張障害

④凝固異常→好中球活性化,血小板活性化,フィブリノーゲン↑,第Ⅶ因子↑
⑤炎症性サイトカインの放出→CRP↑,VEGF↑,IL-6↑

血栓形成を助長(数時間続く可能性が指摘されている)

不整脈

①エピネフリンにより誘発される低K血症
②低血糖自体によるehter-a-go-go-related gene(HERG)イオンチャネルへの直接的な影響

低血糖時に頻繁に認める心電図は,QT延長.
・QT延長は,重度の心室性不整脈・突然死の強力な危険因子.

Dead-in-bed syndrome(1型糖尿病) 突然の原因不明死

・慢性合併症を認めない1型糖尿病患者
・前日は健康なことを確認されている
・朝ベットで死んでいるところを発見される

夜間の重症低血糖が原因と推定されている.

睡眠中の低血糖が遷延
→交感神経が活性化→代償的に副交感神経が活性化
→徐脈・QT延長
→致死的不整脈

細小血管合併症の増悪

重症低血糖を起こした患者は,低血糖を起こしていない患者に比べて網膜症の発症が4.35倍有意の高値.Diabetes Care 1999; 22(8): 1273-1277

重症低血糖時の著明な血圧上昇が,その後の腎機能低下を早める可能性が示唆されている. J Diabetes Complications 2016; 30(4): 681-685

低血糖脳症

低血糖の遷延により大脳が広範に障害され,記銘力低下・意識障害・昏睡などの中枢神経症状が出現し,最終的に死に至る可能性の高い疾患.

単一の脳血管支配では説明のつかない,両側で比較的広範囲な大脳皮質領域に,CTでは異常が検出されない低血糖脳症早期でも拡張強調像(DWI)で高信号を認めることが特徴.

低血糖を繰り返す患者では,大脳白質変性症が高頻度にみられる報告がある.
・大脳白質変性症は高血圧症による微小血管障害を反映するため,区別ができない.

重度の低血糖を繰り返すと皮質萎縮を発症する可能性がある.

認知症

メタ解析では,2型糖尿病で重症低血糖があると認知症は1.68倍,認知症があると重症低血糖が1.61倍起こる(双方向).

最近では,高齢の1型糖尿病も重症低血糖が認知機能障害をきたすことが明らかになっている.
・発症者の特徴は,低血糖無自覚と血糖変動が大きいこと.
・認知機能領域の実行機能,情報処理速度などが低下.

うつ病

1型糖尿病では,うつ病があると重症低血糖は1.89倍,重症低血糖ががあるとうつ病が1.75倍起こる(双方向).

外傷,転倒

高齢者の低血糖の頻度が増えるほど,複数回の転倒が増える.

交通事故

治療

 医療機関であれば,まず直ちに血糖値を測定し,低血糖症であることを確かめる.

経口摂取が可能な場合

ブドウ糖10gまたはブドウ糖を含む飲料水150~200mLを摂取させる.
→約15分後,低血糖がなお持続するならば再度同一量を飲ませる.

ショ糖では少なくともブドウ糖の倍量(砂糖で20g)を飲ませるが,ブドウ糖以外の糖類では効果発現は遅延する.

α-グルコシダーゼ阻害薬服用中の患者では必ずブドウ糖を選択する.

補食
次の食事まで1時間以上あく場合
・マリービスケット1袋 糖質12.9g 72kcal
・おにぎり半分(ごはん50g) 糖質18g 84kcal
・ロールパン1個 糖質15g 95kcal 食パン6枚切り半分 糖質14g 79kcal

経口摂取が不可能な場合

50%グルコース注射液20mL(20%グルコースならば40mL)を静脈内投与する(5分程度かける).
(末梢の場合は,20%グルコースを選択したほうが無難.静脈炎のリスク)
→血糖値が正常化するまで繰り返す.

血糖値が回復しても意識レベルが改善しないときや,血糖値が再び低下傾向にあるときは,引き続き5~10%ブドウ糖を点滴して,血糖値を100~200mg/dLに維持する.
*点滴を中止しても血糖値が下がらないことを確認するまでは,点滴投与を継続する.

2014年4月~一定の講習を受け認定された救急救命士が,血糖測定の結果診断された重症低血糖に対し,ブドウ糖の静脈注射を行うことが可能になった.

医療機関でない場合,ブドウ糖や砂糖を口唇や歯肉の間に塗りつけ,グルカゴンがあれば1バイアル(1mg)を家族が注射するとともに,直ちに主治医と連絡をとり,医療機関へ運ぶ.

グルカゴン

・通常1USP単位(1瓶)を1mLの注射用水に溶解し,筋肉内又は静脈内に注射する.
・低血糖を生じた患者にグルカゴンを投与すると通常20分以内に症状が回復するが,症状が改善しない場合でも,グルカゴンの反復投与は避け,直ちにブドウ糖等の投与など適切な処置を行うこと.
・回復した場合でも糖質投与を行うことが望ましい.

グルカゴン点鼻粉末
(バクスミー®点鼻粉末剤 イーライリリー)

予防

低血糖教育

ブドウ糖あるいはそれに代わるものを必ず携行し,低血糖と感じたら,直ちに摂取する(絶対に我慢しない)ように指導する.
・吸収が速いのでブドウ糖がよい.
・市販ブドウ糖製剤もある.
・ブドウ糖を多量に含む各種飲料でもよい.
・ブドウ糖を含まない飲料もあるので注意.

毎食,炭水化物を摂取し,欠食や極端な炭水化物制限をしない.

運動時の低血糖に注意する.

食事摂取量が低下した場合や下痢,嘔吐の場合にSU薬を減量・中止する,インスリン減量する.

なすび院長
なすび院長

高齢者の場合,介護者も含めて指導する.

予測

経口血糖降下薬を使用している場合は,HbA1c<7.0%,FPG<110で,低血糖のリスクが加速度的に高くなる.
→HbA1c<6.5%の場合は,SU薬を減量

インスリン使用者ではHbA1c高値でも,低血糖が起こる可能性あり.

SU薬,グリニド,インスリンの調整

DPP-4阻害薬やメトホルミンを追加することで,極力使用量を抑える.

SU薬

SU薬はeGFRで腎機能を評価して,できるだけ少量で用いる.
 eGFR<45→減量
 eGFR<30→原則中止

グリベンクラミド→高齢者では使用しない

グリメピリド→0.5mgでも低血糖は起こりうる.

グリクラジド→最も低血糖のリスクが小さい(グリメピリドの約1/9).10~20mg/dayの極少量で使用する.

グリニド

SU薬と比べて低血糖は少ない.

ナテグリニド・ミチグリニド→腎不全例では避ける.

レパグリニド→高用量では低血糖に注意

体内グルコース濃度モニター

血糖自己測定,間歇スキャン持続血糖モニタリング,リアルタイム・持続血糖モニタリングが重要.
→得られた血糖や皮下間質グルコース濃度に対して,どのような対処を行うかについて,本人・家族への教育が重要.

SMBGは,1日4回測定の日を作るのが理想.難しければ,早朝に1回測定.

リアルタイムCGM

間歇スキャンCGM(isCGM)とリアルタイムCGM(rtCGM)を比較した検討では,isCGM使用期間においては低血糖時間の減少を認めなかったが,rt-CGMの使用期間において,低血糖時間の減少を認めた. Diabet Med 2018; 35(4): 483-490

SAP療法(CSII+rt CGM)

predictive low glucose management(PLGM)の使用により,低血糖に至る前にCSIIの基礎注入を自動停止することができる.

低血糖認識トレーニング,血糖値自覚訓練(blood glucose awareness training;BGAT)

・血糖変動時の身体症状(冷や汗など),作業能力(集中困難など),感情(不安など)を自覚するように訓練し,食事,運動,インスリン治療などの外的因子が血糖値に及ぼす影響を理解して,日常生活の変化に対応できるようにする.

自動車運転

1)運転前と長時間運転時には,一定間隔で血糖測定を行う.
2)運転時には,自己血糖測定器とブドウ糖を携帯する.
3)低血糖のサインを感じたり,血糖値が70 mg/dL未満の場合は,運転を止めて,車を安全な場所に停車する.
4)低血糖を確認した際には,ブドウ糖やブドウ糖を多く含むジュースなど血糖値を速く上げる食品をとる.
5)糖分摂取してから30~60分待ち,血糖値が目標に達していることを確認してから運転する.

道路交通法では,2002年から「運転免許を与えない者もしくは保留することができる者」の中に,「発作により意識障害または運動障害をもたらす病気であって政令が定めるもの」に該当する者という条項が規定されている.
「無自覚性低血糖」が含まれる

2014年に道路交通法がさらに改訂され,運転に支障がある症状を虚偽申告した者には,罰則が適応されることになった.
医師は任意で,患者の診断結果を公安委員会に届け出ることが可能に(守秘義務に該当しない).

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