C型肝炎 hepatitis C

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なすび医学ノート

個人的なまとめノートで,医療情報を提供しているわけではありません.
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C型肝炎ウイルス(hepatitis C virus;HCV)が持続的に感染することで,肝臓に炎症が惹起され,これにより肝線維化が進行し,慢性肝炎から肝硬変に至ると肝細胞癌が発生する.
肝硬変が破綻した非代償性肝硬変になると,黄疸・腹水・肝性脳症ならびに食道静脈瘤などの重大な肝関連合併症を発症する.

・C型肝炎ウイルス(HCV)に感染している患者数は,世界で約1億7000万人,日本では約150~200万人と推定されている.日本ではHCV感染のうち,約70%が既存の治療法では効果が得られにくいジェノタイプ1bであることが判明している.

疫学

本邦でのHCVの感染者は,さまざまな推計により190~230万人と推定され,感染率は40歳以上で年齢と共に上昇する.
・本邦の一般の献血者におけるHCV抗体の陽性率は1~2%とされるが,感染率は世代と共に徐々に低下し,特に40歳未満では低い.

HCVには,複数のゲノタイプがあるが,日本人においては1b型が70%で最多であり,2aが約20%,2bが約10%といわれている.

本邦における肝癌の死亡数は年間3万人前後であり,徐々に減少しつつあるが,地域によっての差はあるが,その成因の約7~8 割がC型慢性肝疾患である.

原因

感染経路としては,HCV抗体が日常で広く検査できるようになった1990 年以前は,輸血,血液製剤の使用及び消毒が不十分な針や注射器,手術器具や鍼治療等の医療行為が原因と推測されている.
・母子間の垂直感染及び性行為による感染はHBVに比して低率である.

最近では,スクリーニングや感染対策が進歩し,輸血や血液製剤,通常の医療行為に起因するHCV感染は極めて少ない.
・最近でもタトゥー(入れ墨),ピアス,針,カミソリ等の共用等による不衛生な観血行為による血液を介した水平感染が散見されることには注意しなければならない.

病態

C型肝炎ウイルスに感染すると,感染に伴って急性肝炎を発症した後,30~40%では宿主免疫によってウイルスが体内から排除され,いわゆる既往感染となるが,残りの60~70%でウイルスは排除されず,持続感染となり,慢性肝炎へ移行する.

慢性肝炎から自然経過によるウイルス排除は年率0.2%と非常に稀で,10~16%の症例は初感染から20 年~30 年の経過で肝硬変に移行し,肝硬変の症例は,年率7~8%以上と高率に肝癌を発症する.
・40歳のHCVキャリアの人々を70 歳まで適切な治療を行わずに放置した場合,20~25%が肝癌に進展すると予測される.

診断

HCV抗体

・陽性(高力価)でトランスアミナーゼ上昇があれば,高い可能性でHCV は存在するので,院内では初診時のみHCV ジェノタイプモニタを測定する(これでHCV-RNA 定量とHCV genotype が同時に判明する).

治療

治療目標は,HCVを完全排除することにより,肝発癌・肝疾患関連死を抑止すること.

【SVR後】
抗ウイルス治療終了後のAFP値はSVR後肝癌の予測因子

IFN治療においては,HCVが排除されると,新規肝発癌リスクは低下することが示されていたが,IFNフリーDAA治療でも,同程度の抑制効果が得られることが示されている.

ウイルス排除後の発癌リスク因子には,高齢・男性・線維化進展・アルコール摂取・肝脂肪化・糖尿病などがあるため,これらのリスク因子や治療後のバイオマーカーに基づき,定期的な肝癌に対するスクリーニングを継続する.

治療対象

高発癌リスク群(高齢かつ線維化進行例)では,可及的速やかに抗ウイルス治療を導入する(レベル2b,グレードA).

低発癌リスク群(非高齢かつ非線維化進展例)でも,現在のIFNフリーDAA製剤の高い有効性および安全性を考慮し,早期に治療導入を図るべき(レベル2b,グレードB)

最新の治療薬は有効性および安全性が極めて高いため,すべてのC型肝炎症例が抗ウイルス治療の対象となる.

肝炎が持続しているALT値上昇例(ALT>30),あるいは肝線維化が進行している血小板数低下例(Plt<15万)は治療のよい適応.
・高齢者では,ALT≦30 and Plt≧15万でも肝発癌リスクは低くないため,治療を検討する.
・肝病変以外の合併疾患による予後が不良である場合は,治療対象としない.

C型慢性肝炎(DAA治療歴なし)

・高齢者,線維化進展例などの高発癌リスク群は早期に抗ウイルス療法を行う.
・治療前のNS5A変異測定が推奨されない治療法においても,同変異が及ぼす治療効果への影響については,市販後十分に検討される必要がある.
・1型と2型の混合感染に対しては,pangenotypeに有効なGLE/PIR or SOF/LDVで治療する.

1型

SOF/LDV(重度腎障害なし)
EBR+GZR
GLE/PIB

2型

SOF+RBV(重度腎障害なし)
GLE/PIB
SOF/LDV(重度腎障害なし)

C型代償性肝硬変(DAA治療歴なし)

・SOF/VEL以外のIFNフリーレジメンはChild-Pugh分類gradeB or Cの症例には禁忌,ないし使用すべきではない.DAA治療歴のない代償性肝硬変に対するSOF/VELの保険適応はない.
・治療前のNS5A変異測定が推奨されていない治療法においても,同変異が及ぼす治療効果への影響については,市販後十分に検討される必要がある.
・1型と2型の混合感染に対しては,pangenotypeに有効なGLE/PIR or SOF/LDVで治療する.

1型

SOF/LDV(重度腎障害なし)
EBR+GZR
GLE/PIB

2型

SOF+RBV(重度腎障害なし)
GLE/PIB
SOF/LDV(重度腎障害なし)

C型非代償性肝硬変

DAA治療不成功への再治療の場合,SOF/VEL+RBV24週間投与は施行すべきではなく,肝臓専門医の判断においてSOF/VEL 12週間投与を選択肢とする.

Child-Pugh分類gradeB(すべてのgenotype)

SOF/VEL 12週間(重度腎障害なし)

Child-Pugh分類gradeC(すべてのgenotype)

・SOF/VEL 12週間(重度腎障害なし) *肝臓専門医による治療方針判断
・経過観察

C型慢性肝炎・代償性肝硬変(IFNフリーDAA前治療不成功例)

1型:プロテアーゼ阻害薬+NS5A阻害剤の不成功例,NS5A阻害剤+NS5B阻害剤の不成功例
2型:NS5B阻害剤+リバビリンの不成功例

NS3/4AならびにNS5A領域の薬剤耐性変異,ことにp32欠失の有無を測定した上で,肝臓専門医により慎重な治療薬選択を行う.

・GLE/PIB 12週
・SOF/VEL+RBV 24週

治療薬

従来は,注射薬であるIFNが主役であったが,2014年にIFNを併用しない経口薬だけの治療薬が登場し,治療成績が画期的に向上し,副作用がほとんどなくなった.

直接作用型抗ウイルス剤  Direct-acting Antiviral Agents;DAA

プロテアーゼ阻害剤

直接的にHCVの複製を阻害する.

・95%以上のSVR(Sustained virolosic response)が期待できる.
・インターフェロンにみられるような,発熱や倦怠感のインフルエンザ様症状等がないのが特徴.
・RAVs(resistance-associated variants)による治療効果低下はほとんど考慮する必要はない.

・IFN-free DAAの1回の治療費:370~610万
→医療費助成の申請が必要(自己負担限度額が1~2万円)
 肝臓専門医が作成

Daclatasivir

ダクルインザ錠® 

NS5A複製配合体阻害剤
・HCVの複製に必須の蛋白である非構造蛋白NS5Aの機能を阻害する.
・1日60mgを1日1回経口投与.

Asunaprevir

スンベプラカプセル® 

NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤(第2世代)
・1日100mgを1日2回経口投与.

Vaniprevir

バニヘップ®

Simeprevir

ソブリアード®

第2世代NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬.
・ソブリアードは皮膚障害の副作用が少ない.

Sofosbuvir/Ledipasvir;SOF/LDV

ハーボニー配合錠®

1型+2型
SOFはNS5B1ポリメラーゼ阻害薬(核酸型核酸アナログ)
→HCV-RNAに取り込まれ伸長を阻害
腎代謝であるため,eGFR<30 or ESRFは禁忌

ソホスブビル/ベルパタスビル Sofosbuvir/velpatasvir SOF/VEL

エプクルーサ® ギリアド・サイエンシズ

肝機能が低下している非代償性肝硬変において,初めて選択肢が登場.
・国内試験では,Chlid-Pugh分類の改善が,治療終了後12週の時点で26%,24週の時点では37%にみられた.しかし,Child-Pughスコア12点までで,13~15点は組み込まれておらず,有効性・安全性のエビデンスはない.
→13~15点は,肝臓専門医によって治療方針が決定され,投与する場合には極めて慎重な経過観察を行う.

Elbasvir;EBR

エレルサ®

Grazoprevir;GZR

グラジナ®

1型には有効だが,2型には有効性が低く,治療適応外

Pibrentasvir/Glecaprevir;PIB/GLE

マヴィレット®

・パンジェノタイプ(1~6型に有効)
・国内臨床試験における投与期間は,DAA治療歴のない慢性肝炎では8週間.
・国内臨床試験における投与期間は,DAA治療歴のない非代償性肝硬変では12週間.
・頭痛

リバビリン製剤 Ribavirin;RBV

△インターフェロン(IFN)製剤

BBI608 癌幹細胞標的抗癌剤

・BBI608はリン酸化されたSTAT3に結合して,STAT3ダイマーの生成を阻害し,その機能を阻害する.
・STAT3ダイマーがDNAに結合するのを抑制し,STAT3による転写活性を下げる.

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