B型肝炎　hepatitis B

個人的なまとめノートで，医療情報を提供しているわけではありません．
診療は必ずご自身の判断に基づき，行ってください．
当ブログは一切の責任を負いません．

疫学

全世界で約20億人が感染しており，うち2.57億人がHBs抗原陽性のキャリアと推定される．

本邦では100万人以上のキャリアが存在し，既往感染例も含む感染者は1000万人以上に上り，特に50歳以上の年齢層では感染率は20％以上であると考えられている．

病態

ウイルス学的特徴

ヘパドナ（hepaDNA）ウイルス科の2本鎖閉鎖環状（covalently closed circular；ccc）DNAが形成され，これを鋳型として，pregenome RNAを介する複製と，構成および非構成蛋白の転写が行われる．

急性肝炎で臨床的に治癒した一過性感染例でも，肝細胞の核内にはcccDNAが残存し，生涯に亘って消えることはない．
→成人期の性行為による一過性感染後の既往感染例は，出産時の垂直感染によるHBs抗原陽性のキャリアと，遺伝子レベルでは同等とみなされる．

臨床経過

4つの病期に分類される．

免疫寛容期（無症候性キャリア）　immune tolerance phase

垂直感染の場合，幼少時は感染肝細胞に対する免疫反応が作動せず，肝炎を発症しない無症候性キャリアの時期が続く．

ALT→正常
HBs抗原→陽性
HBs抗体→陰性
HBe抗原→陽性
HBe抗体→陰性
HBV-DNA→高値

免疫応答期（慢性肝炎）　immune clearance phase

成人になると免疫反応が惹起され，慢性肝炎を発症する．

HBVは免疫反応を回避するため遺伝子が変異する（特に多いのはpre-core領域とcore-promotor領域の変異）．
→非構成蛋白であるe蛋白の転写が停止ないし抑制され，宿主はHBe抗原陽性からHBe抗体陽性へと移行する（seroconversion）．

ALT→上昇
HBs抗原→陽性
HBs抗体→陰性
HBe抗原→陽性から陰性へ
HBe抗体→陰性から陽性へ
HBV-DNA→中等値

低増殖期（非活動性キャリア）　low replicative phase

さらに多彩な遺伝子変異が蓄積すると，HBVは複製能が低下する．
→肝炎は鎮静化

ALT→正常
HBs抗原→陽性
HBs抗体→陰性
HBe抗原→陰性
HBe抗体→陽性
HBV-DNA→低値

寛解期（既往感染）　remisson phase

低増殖期が長期にわたると，HBVは転写能も低下し，HBs抗原量が陰性化する．

ALT→正常
HBs抗原→陰性
HBs抗体→陰性～陽性
HBe抗原→陰性
HBe抗体→陽性
HBV-DNA→未検出

診断

HBs抗原陰性，HBc抗体 or HBs抗体陽性（既往感染）

急性肝炎の治癒性（一過性感染）→HBc抗体が低力価，HBs抗体は高力価の場合が多い

寛解期のキャリア→HBc抗体が高力価，HBs陰性の場合が多い（再活性化の頻度が高い）

治療

目標は，HBVの増殖を抑制することで，肝炎を鎮静化させ，HBVの増殖を抑制することで肝炎を鎮静化させ，慢性肝炎から肝硬変・肝不全や肝癌への進展を阻止し，WOLおよび生命予後を改善すること．

最も有用なsurrogate markerはHBs抗原．
→長期目標はHBs抗原消失

指標として，以前はALT正常化，HBe抗原セロコンバージョンSeroconversion，HBV-DNAの陰性化が用いられてきたが，HBs抗原陰性化により発癌率が低下し，生命予後が改善するエビデンスが集積しつつあるため，国外のガイドラインでは理想的な目標をHBs抗原の陰性化としている．

非活動性キャリア

抗ウイルス治療がなされていないdrug freeの状態で，1年以上の観察期間のうち3回以上の血液検査で①HBe抗原が持続陰性，かつ②ALT値が持続正常（30U/L以下），かつ③HBV-DNA量が2000IU/mL（3.3LogIU/mL）未満のすべてを持たす症例は治療対象外．

慢性肝炎

ALTが異常値，HBV-DNAが高値ならびに組織学的な肝病変の存在があり，具体的にはALT≧ 31U/L and HBV-DNA≧3.3 Log IU/mL（2000 IU/mL）が治療対象

・上記を満たさなくても，線維化が進展し，発癌リスクが高いと判断される症例は治療対象となる．
・ALTが軽度or間欠的に上昇する症例，40歳以上でHBV-DNA量が多い症例，血小板数≦15万未満の症例，肝細胞癌の家族歴がある症例，画像所見で線維化進展が疑われる症例では，肝生検or非侵襲的方法による肝線維化評価を施行することが望ましい．

原則としてペグインターフェロン治療を検討するが，治療前に反応を予測することは困難であり，多彩な副反応や週1回の通院のデメリットであるため，ペグインターフェロン治療を希望しない症例には核酸アナログ製剤治療を行う．

肝硬変

ALT値に関わらず，HBV-DNAが陽性であれば治療対象

・肝不全/肝癌への進展リスクが高いため，より積極的な治療介入が必要

肝不全や重篤な感染症を惹起するリスクがあるため，IFN治療は禁忌．
→核酸アナログ製剤が第一選択

・核酸アナログ製剤によりHBV増殖を抑制することで，代償性肝硬変から非代償性への進展が阻止される．
・長期継続治療は，肝硬変においても線維化を改善する．
・中止後の再燃は，肝不全を誘発するリスクがあるため，生涯にわたる治療継続を基本とする．

治療薬各論

ペグインターフェロン　pegylated interferon；Peg-IFN

ウイルスの増殖を抑えると共にHBV感染細胞を排除する免疫賦活作用を有する．

・反応例では投与終了後も治療効果が持続し，長期経過の後，HBs抗原が高率に陰性化する．
・反応例は，HBe抗原陽性の約20～30％，HBe抗原陰性の約20～40％にとどまる．

治療終了後，24～48週時点で，ALT正常化，HBV-DNA量低下（HBs抗原量低下），さらにHBe抗原陽性例ではHBe抗原陰性化を参考とし，反応性を評価する．

核酸アナログ製剤

HBV増殖の抑制効果が高く，背景因子に関わらず有効．
治療を継続することで持続的にHBV増殖を抑制するが，HBs抗原陰性化率は，ペグインターフェロンより低率．

挙児希望者あるいは妊娠中の女性には，催奇形性のリスクについて十分リスクを説明する．

治療開始時に，腎機能障害・低P血症ならびに骨減少症・骨粗鬆症を認める場合には，ETV or TAFが第一選択．

治療開始12ヶ月の時点で，HBV-DNA陰性化という継続治療（ontreatment）における短期目標が達成できているかにより，治療方針を再検討する．
治療アドヒアランスを確認！
↓
効果不良（HBV-DNA陽性）
治療薬変更
ブレイクスルー（治療中にHBV-DNA≧1.0Log IU/mL）
迅速に治療効果変更
↓
・単剤に対する治療抵抗性であれば，原則として交叉耐性のない薬剤を選択し，単剤で治療することを推奨．交叉耐性のない薬剤を追加した併用投与も選択肢．
　ETV→TDF or TAF or ETV＋TDF or ETV＋TAF
　TDF→ETV or ETV＋TDF or ETV＋TAF
・併用に対する治療抵抗性であれば，併用投与で治療することを推奨．
　ETV＋TDF or ETV＋TAF

エンテカビル　entecavir；ETV

中止後再燃時の再治療基準
HBV-DNA≧100,000IU/mL（5.0LogIU/mL） or ALT≧80U/L

テノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩　tenofovir disoproxil fumarate；TDF

低リスクのエビデンスあり．

腎機能障害・低P血症ならびに骨減少症・骨粗鬆症がある場合は他剤を選択！

テノホビル・アラフェナミド　tenofovir alafenamide；TAF

HBV再活性化

HBV感染患者において，免疫抑制・化学療法等により，HBVが再増殖することをHBV再活性化という．
HBV再活性化による肝炎は重症化しやすいだけでなく，原疾患の治療を困難にさせるため，発症を阻止することが最も重要．

キャリアからの再活性化と既往感染者（HBs抗原陰性＋HBc抗体 or HBs抗体陽性）からの再活性化（de novo B型肝炎）に分類される．

要因

以下の3要因の影響がたまたま一致した際に起こる現象．

ウイルス

血清HBV-DNA量が高値
・4.0LogIU/mL未満で肝炎を発症することは通常ない．

宿主

免疫反応が作動していることが必須．

低増殖期，寛解期のキャリアのみならず，一過性感染後の既往感染例も，免疫反応が作動した既往があり，血清HBV-DNA量が高値になると，肝炎を発症する．

薬物

免疫抑制はHBV再活性化を促す一方で，肝炎発症を抑制することに留意する必要がある．

副腎皮質ステロイドは，核内受容体と結合して2量体を形成し，これがHBV-DNAのsteroid-responsive element（SRE）に作用し，複製を亢進させる．
↓
免疫抑制薬，抗悪性腫瘍薬の作用で血清HBV-DNA量が上昇した後に，これら薬剤の減量・中止ないし薬効の減退などの薬物要因が加わると，免疫反応が賦活化されて肝炎を発症する．

リスク

臓器移植後の免疫抑制療法が最も高い（ほぼ全例）．
次いでリスクが高いのは，血液領域の悪性腫瘍（約8％）．

関節リウマチは3.2％（治療開始～治療法変更6ヵ月後まで）
固形癌に対する化学療法は1％程度．

対応

HBV再活性化のリスクを有する免疫抑制・化学療法を行う全ての患者に，治療前にHBV感染をスクリーニングすることが推奨される．

１）HBs抗原を測定し，陽性例は肝臓専門医にコンサルトする．
２）HBs抗原陰性の場合には，HBc抗体・HBs抗体を測定し，陽性である場合は既往感染者であるため，リアルタイムPCR法によりHBV-DNAを測定する．

HBV-DNA≧20 IU/mL（1.3 Log IU/mL）
速やかに核酸アナログ製剤の投与を開始する．

HBV-DNA＜20 IU/mL（1.3 Log IU/mL）
治療中・治療終了後にHBV-DNA量のモニタリング（1～3ヵ月に1回）を行い，HBV-DNA≧20 IU/mL（1.3 Log IU/mL）となった時点で核酸アナログ製剤を開始する．

核酸アナログ製剤は，ETV，TDF or TAFが推奨される．