B型肝炎　hepatitis B

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疫学

全世界で約20億人が感染しており，うち2.57億人がHBs抗原陽性のキャリアと推定される．

本邦では100万人以上のキャリアが存在し，既往感染例も含む感染者は1000万人以上に上り，特に50歳以上の年齢層では感染率は20％以上であると考えられている．

病態

ウイルス学的特徴

ヘパドナ（hepaDNA）ウイルス科の2本鎖閉鎖環状（covalently closed circular；ccc）DNAが形成され，これを鋳型として，pregenome RNAを介する複製と，構成および非構成蛋白の転写が行われる．

急性肝炎で臨床的に治癒した一過性感染例でも，肝細胞の核内にはcccDNAが残存し，生涯に亘って消えることはない．
→成人期の性行為による一過性感染後の既往感染例は，出産時の垂直感染によるHBs抗原陽性のキャリアと，遺伝子レベルでは同等とみなされる．

遺伝子型

HBVは，その遺伝子相同性の違いによってA～Hまでに分類されている．

日本では，主に遺伝子型Cが主なウイルスであったが，近年は，ヨーロッパやアフリカに主流である遺伝子型Aが増えつつある．

遺伝子型AのB型肝炎の特徴として，成人で感染した場合に慢性化する可能性が比較的高いことが挙げられている．
・輸入感染症としての遺伝子型Aによる急性B型肝炎は，慢性B型肝炎の一因として重要な問題となる．

感染経路

キャリア患者では血液のみならず，涙液や尿，汗といった体液にも広く存在するため，幼少期には水平感染が比較的容易に起こり得る．

臨床経過

4つの病期に分類される．

免疫寛容期（無症候性キャリア）　immune tolerance phase

垂直感染の場合，幼少時は感染肝細胞に対する免疫反応が作動せず，肝炎を発症しない無症候性キャリアの時期が続く．

ALT→正常
HBs抗原→陽性
HBs抗体→陰性
HBe抗原→陽性
HBe抗体→陰性
HBV-DNA→高値

免疫応答期（慢性肝炎）　immune clearance phase

成人になると免疫反応が惹起され，慢性肝炎を発症する．

HBVは免疫反応を回避するため遺伝子が変異する（特に多いのはpre-core領域とcore-promotor領域の変異）．
→非構成蛋白であるe蛋白の転写が停止ないし抑制され，宿主はHBe抗原陽性からHBe抗体陽性へと移行する（seroconversion）．

ALT→上昇
HBs抗原→陽性
HBs抗体→陰性
HBe抗原→陽性から陰性へ
HBe抗体→陰性から陽性へ
HBV-DNA→中等値

低増殖期（非活動性キャリア）　low replicative phase

さらに多彩な遺伝子変異が蓄積すると，HBVは複製能が低下する．
→肝炎は鎮静化

ALT→正常
HBs抗原→陽性
HBs抗体→陰性
HBe抗原→陰性
HBe抗体→陽性
HBV-DNA→低値

寛解期（既往感染）　remisson phase

低増殖期が長期にわたると，HBVは転写能も低下し，HBs抗原量が陰性化する．

ALT→正常
HBs抗原→陰性
HBs抗体→陰性～陽性
HBe抗原→陰性
HBe抗体→陽性
HBV-DNA→未検出

診断

HBs抗原陰性，HBc抗体 or HBs抗体陽性（既往感染）

急性肝炎の治癒性（一過性感染）→HBc抗体が低力価，HBs抗体は高力価の場合が多い

寛解期のキャリア→HBc抗体が高力価，HBs陰性の場合が多い（再活性化の頻度が高い）

治療

目標は，HBVの増殖を抑制することで，肝炎を鎮静化させ，HBVの増殖を抑制することで肝炎を鎮静化させ，慢性肝炎から肝硬変・肝不全や肝癌への進展を阻止し，WOLおよび生命予後を改善すること．

最も有用なsurrogate markerはHBs抗原．
→長期目標はHBs抗原消失

指標として，以前はALT正常化，HBe抗原セロコンバージョンSeroconversion，HBV-DNAの陰性化が用いられてきたが，HBs抗原陰性化により発癌率が低下し，生命予後が改善するエビデンスが集積しつつあるため，国外のガイドラインでは理想的な目標をHBs抗原の陰性化としている．

非活動性キャリア

抗ウイルス治療がなされていないdrug freeの状態で，1年以上の観察期間のうち3回以上の血液検査で①HBe抗原が持続陰性，かつ②ALT値が持続正常（30U/L以下），かつ③HBV-DNA量が2000IU/mL（3.3LogIU/mL）未満のすべてを持たす症例は治療対象外．

慢性肝炎

ALTが異常値，HBV-DNAが高値ならびに組織学的な肝病変の存在があり，具体的にはALT≧ 31U/L and HBV-DNA≧3.3 Log IU/mL（2000 IU/mL）が治療対象

・上記を満たさなくても，線維化が進展し，発癌リスクが高いと判断される症例は治療対象となる．
・ALTが軽度or間欠的に上昇する症例，40歳以上でHBV-DNA量が多い症例，血小板数≦15万未満の症例，肝細胞癌の家族歴がある症例，画像所見で線維化進展が疑われる症例では，肝生検or非侵襲的方法による肝線維化評価を施行することが望ましい．

原則としてペグインターフェロン治療を検討するが，治療前に反応を予測することは困難であり，多彩な副反応や週1回の通院のデメリットであるため，ペグインターフェロン治療を希望しない症例には核酸アナログ製剤治療を行う．

肝硬変

ALT値に関わらず，HBV-DNAが陽性であれば治療対象

肝不全や重篤な感染症を惹起するリスクがあるため，IFN治療は禁忌．
→核酸アナログ製剤が第一選択

・核酸アナログ製剤によりHBV増殖を抑制することで，代償性肝硬変から非代償性への進展が阻止される．
・長期継続治療は，肝硬変においても線維化を改善する．
・中止後の再燃は，肝不全を誘発するリスクがあるため，生涯にわたる治療継続を基本とする．

治療薬各論

初期の核酸アナログ製剤は薬剤耐性が生じやすかったが，最近の薬剤はほとんど薬剤耐性がみられず，肝発癌の抑制効果や肝予備能の改善に伴う予後の延長効果が報告されている．

ペグインターフェロン　pegylated interferon；Peg-IFN

ウイルスの増殖を抑えると共にHBV感染細胞を排除する免疫賦活作用を有する．

・反応例では投与終了後も治療効果が持続し，長期経過の後，HBs抗原が高率に陰性化する．
・反応例は，HBe抗原陽性の約20～30％，HBe抗原陰性の約20～40％にとどまる．

治療終了後，24～48週時点で，ALT正常化，HBV-DNA量低下（HBs抗原量低下），さらにHBe抗原陽性例ではHBe抗原陰性化を参考とし，反応性を評価する．

核酸アナログ製剤

HBV増殖の抑制効果が高く，背景因子に関わらず有効．
治療を継続することで持続的にHBV増殖を抑制するが，HBs抗原陰性化率は，ペグインターフェロンより低率．

挙児希望者あるいは妊娠中の女性には，催奇形性のリスクについて十分リスクを説明する．

治療開始時に，腎機能障害・低P血症ならびに骨減少症・骨粗鬆症を認める場合には，ETV or TAFが第一選択．

治療開始12ヶ月の時点で，HBV-DNA陰性化という継続治療（ontreatment）における短期目標が達成できているかにより，治療方針を再検討する．
治療アドヒアランスを確認！
↓
効果不良（HBV-DNA陽性）
治療薬変更
ブレイクスルー（治療中にHBV-DNA≧1.0Log IU/mL）
迅速に治療効果変更
↓
・単剤に対する治療抵抗性であれば，原則として交叉耐性のない薬剤を選択し，単剤で治療することを推奨．交叉耐性のない薬剤を追加した併用投与も選択肢．
　ETV→TDF or TAF or ETV＋TDF or ETV＋TAF
　TDF→ETV or ETV＋TDF or ETV＋TAF
・併用に対する治療抵抗性であれば，併用投与で治療することを推奨．
　ETV＋TDF or ETV＋TAF

エンテカビル　entecavir；ETV

中止後再燃時の再治療基準
HBV-DNA≧100,000IU/mL（5.0LogIU/mL） or ALT≧80U/L

テノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩　tenofovir disoproxil fumarate；TDF

低リスクのエビデンスあり．

腎機能障害・低P血症ならびに骨減少症・骨粗鬆症がある場合は他剤を選択！

テノホビル・アラフェナミド　tenofovir alafenamide；TAF

HBV再活性化

HBV感染患者において，免疫抑制・化学療法等により，HBVが再増殖することをHBV再活性化という．
HBV再活性化による肝炎は重症化しやすいだけでなく，原疾患の治療を困難にさせるため，発症を阻止することが最も重要．

キャリアからの再活性化と既往感染者（HBs抗原陰性＋HBc抗体 or HBs抗体陽性）からの再活性化（de novo B型肝炎）に分類される．

要因

以下の3要因の影響がたまたま一致した際に起こる現象．

ウイルス

血清HBV-DNA量が高値
・4.0LogIU/mL未満で肝炎を発症することは通常ない．

宿主

免疫反応が作動していることが必須．

低増殖期，寛解期のキャリアのみならず，一過性感染後の既往感染例も，免疫反応が作動した既往があり，血清HBV-DNA量が高値になると，肝炎を発症する．

薬物

免疫抑制はHBV再活性化を促す一方で，肝炎発症を抑制することに留意する必要がある．

副腎皮質ステロイドは，核内受容体と結合して2量体を形成し，これがHBV-DNAのsteroid-responsive element（SRE）に作用し，複製を亢進させる．
↓
免疫抑制薬，抗悪性腫瘍薬の作用で血清HBV-DNA量が上昇した後に，これら薬剤の減量・中止ないし薬効の減退などの薬物要因が加わると，免疫反応が賦活化されて肝炎を発症する．

リスク

臓器移植後の免疫抑制療法が最も高い（ほぼ全例）．
次いでリスクが高いのは，血液領域の悪性腫瘍（約8％）．

関節リウマチは3.2％（治療開始～治療法変更6ヵ月後まで）
固形癌に対する化学療法は1％程度．

対応

１）HBs抗原を測定し，陽性例は肝臓専門医にコンサルトする．
２）HBs抗原陰性の場合には，HBc抗体・HBs抗体を測定し，陽性である場合は既往感染者であるため，リアルタイムPCR法によりHBV-DNAを測定する．

HBV-DNA≧20 IU/mL（1.3 Log IU/mL）
速やかに核酸アナログ製剤の投与を開始する．

HBV-DNA＜20 IU/mL（1.3 Log IU/mL）
治療中・治療終了後にHBV-DNA量のモニタリング（1～3ヵ月に1回）を行い，HBV-DNA≧20 IU/mL（1.3 Log IU/mL）となった時点で核酸アナログ製剤を開始する．

核酸アナログ製剤は，ETV，TDF or TAFが推奨される．

B型肝炎ワクチン　HBワクチン

現在，本邦で用いられているHBワクチンは，HBVのS蛋白を酵母から発現・精製させた不活化ワクチンであり，感染性はない．

2018 年現在，本邦では，ビームゲン®とヘプタバックス®-IIの2種類のみが承認されている．

一般的に，初回及び1，6カ月後の3回接種（1シリーズ）が原則であり，3 回接種終了後1～2カ月後にHBs抗体検査を行い，10 mIU/ml以上であれば免疫獲得と判定される．

各添付文書によると，3回ワクチン接種後のHBs抗原陽性率は，ビームゲン®では96.3％（成人・小児合わせて），ヘプタバックス®-IIでは成人92.4％，小児100％とされている．

HBワクチンは，HBs抗原陽性の母親からの出生時に行われていたが，2016年10月より予防接種法においてA類疾病（主に集団予防，重篤な疾患予防に重点を置くもので，本人に努力義務，国が接種勧奨を行うもの）に追加され，HBワクチンはHBs抗原陰性の全ての妊婦から出生した児にも接種するユニバーサルワクチンとなった．

新生児の他，ユニバーサルワクチンを実施していない小児・成人は任意接種となる．

HBV感染の危険性が高い人については，ワクチン接種が推奨されている．
→HBs抗原陽性者の家族，血液や体液曝露の可能性がある医療従事者や公的機関勤務者，障害者施設における入居者や勤務者，性的曝露の危険性が高い人，HBVキャリア率の高い地域への旅行者・HIV感染者など

1シリーズで免疫獲得とならなかった場合には，もう1シリーズのワクチン接種が考慮される．
→1シリーズ目と2シリーズ目のワクチンは変更することが一般的．
　1シリーズにてHBs抗体陰性の場合，もう1シリーズ接種を繰り返すことで30～50％で抗体を獲得するとされている．

5％弱の人は6回の接種を行っても十分な抗体が得られない「ワクチン不応者」とされる．
→HBVへの曝露が疑われる場合には，HBIGを投与するなど適切な処置を行う必要がある．

ヘプタバックス®-IIの国内第III相臨床試験では，免疫獲得率は皮下接種87.2％に対して筋肉内接種98.7％と高い．
→ワクチン接種時には皮下接種よりも筋肉内接種を行う

ワクチンが沈降型ワクチンであるため，バイアルから薬液を採取する場合にしっかり攪拌させて薬液を採取することなどが推奨されている．