肝線維化

医学ノート(なすび用)

慢性的に持続する肝細胞傷害に呼応して肝組織内に過剰な細胞外マトリックス物質が蓄積することに由来する.

ウイルス性肝炎やアルコール性肝障害など,種々の病因に対する生体防御の結果として生じる.

なすび専用のまとめノートで,医療情報を提供しているわけではありません.
ちゃんとした正書や情報提供サイトを強く推奨します.
当ブログは一切の責任を負いません.

病態

アポトーシスやネクローシスによる慢性的な肝細胞死

免疫細胞や非実質細胞の炎症・線維産生の経路を活性化
(コラーゲン・エラスチン・プロテオグリカンなどの細胞外マトリックス(ECM)物質の産生が亢進)

肝星細胞(HSC)や門脈域線維芽細胞(PF)が活性化

過剰なコラーゲン産生と分解阻害が惹起

肝線維化

線維産生細胞の95%以上が,肝星細胞と門脈域線維芽細胞に由来することが示されている.

肝星細胞 hapatic stellate cell;HSC

正常肝

類洞では,類洞内皮細胞(liver sinusoidal endothlial cell;LSEC)と肝細胞の間にDisse腔にHSCが存在する.

HSCは,枝状の突起でLSECを包囲しつつ肝細胞とも接する.

正常肝におけるHSCは静止型の状態であり,ビタミンAを貯蔵し,各種の血管作動性メディエーターに応じて収縮・弛緩して類洞の微小循環を調節している.

肝臓が障害を受けると

HSCは活性化して細胞内の脂肪滴は減少・消失し,Ⅰ型コラーゲンを産生する筋線維芽細胞(myofibroblast;MFB)へと形質転換して障害部に遊走し,ECMを分泌して線維瘢痕を形成する.

HSCの活性化に関わるサイトカインは,TNF-α,TGF-β,PDGFなどのサイトカイン,IL-1,CCL2,CXCL9などのケモカインがある.
・TGF-βは最も強力な線維産生促進性サイトカイン.SMAD2 or SMAD3を介した経路によりHSCの活性化を誘導する.

感染された微生物から放出されるPAMPsや傷害された肝細胞から放出されるDAMPsも,肝臓の一連の免疫・炎症反応を惹起する因子となる.

門脈域線維芽細胞 portal fibroblast;PF 

門脈枝周囲を取り巻くように存在し,門脈域の物理的強度を維持する役割.

胆汁うっ滞性肝障害における肝線維化進行への関与が示唆されている.
・胆汁酸であるタウロコール酸が活性型PFのCOL1A1の遺伝子発現を促進することが示唆されている.

肝細胞

肝障害に反応して肝細胞は遺伝子発現や分泌表現型を変化させるが,その中に線維産生促進性に機能するものがある.

障害を受けた肝細胞から放出されるDAMPsや活性酸素種はKupffer細胞を活性化させ,炎症性サイトカインであるTNF-α,IL-1β,IL-6や,線維産生促進性サイトカインであるTGF-βを放出させる.

類洞内皮細胞 liver sinusoidal endothlial cell;LSEC

①LSECには,基底膜構造がなく,代わりにⅣ型コラーゲンやラミニンなどのECMが薄く存在する.
②LSECには,隔膜のない小孔(fenestra)を多数有し,類洞を流れる血液からリポタンパクなどの小粒子をDisse腔へ流入させ,肝細胞との物質交換を行う.
③正常な場合,一酸化窒素などのパラクライン因子を分泌することで,HSCを静止型に維持することに寄与している.

肝線維化により肝細胞の機能が低下すると・・・
→類洞内皮に基底膜が発達し,小孔が減少・消失する(類洞の毛細血管化 capillarization)
→LSECの形質に変化が生じ,HSCの活性化を抑制しなくなる.

マクロファージ,Kupffer細胞

肝臓においてマクロファージは2つに大別され,肝線維化の進行と改善の両方の過程に関与する.
①肝常在マクロファージであるKupffer細胞
②単球由来マクロファージ

Kupffer細胞は,慢性肝障害においてはTNF,IL-1β,CCL2,CCL5などのサイトカインやケモカインを分泌し,HSCの活性化を促進するとともに単球由来マクロファージの肝内への浸潤を促進することで,線維化促進的に作用する.

マクロファージは,TGF-β,PDGF,TNF,IL-1βなどのサイトカインやCCL2などのケモカインを産生することでHSCの活性化を誘導する.

医学ノート(なすび用)
スポンサーリンク
なすび院長

勤務医に疲れ,定期非常勤と投資でなんとかしのごうというひっそり医.
好きな分野は,糖尿病・腎臓病です!(゚∀゚)

ネット上で念願のなすびクリニックを作るも,今日も改装中で,いつ再開するのやら・・・
勉強好きで,私用に細々とまとめています.

妻:りんご
長女:いちご
次女:れもん
三女:みかん
事務長:かえる

なすび院長をフォローする
なすびクリニックは今日も改装中!
タイトルとURLをコピーしました