DPP-4阻害薬 dipeptidyl peptidase-4 inhibitor;DPP-4i

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なすび医学ノート

個人的なまとめノートで,医療情報を提供しているわけではありません.
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○DPP-4の選択的阻害によりインクレチンであるGLP-1,GIPの分解・不活性化を阻害することで,活性型GLP-1,GIP濃度を高め,血糖低下作用を発揮する.
○血糖依存的にインスリン分泌を促進しグルカゴン分泌を抑制するため,単独投与では低血糖の可能性は少ない.
○血糖コントロール改善に際して体重が増加しにくい.
・GLP-1受容体作動薬と異なり,体重減少の作用はなしとされる.

インクレチン INtestine secretion INsulin;INCRETIN
経口摂取したさまざまな栄養素に応答して,消化管内分泌細胞から分泌され,血糖依存的にインスリン分泌を促進するホル...

薬理

○DPP-4阻害薬は,GLP-1やGIPのDPP-4による切断を阻害することによって,食後の血糖上昇に伴うインスリン分泌効果を増強させ,糖尿病における高血糖改善効果を持つ.
(インスリン分泌の効果自体は弱い?食後早期に少し)

○常用量でほぼDPP-4活性を阻害してインクレチンエンハンサーとしての役割を果たしていることから,用量依存的な効果は基本的にはあまり期待できない.

○DPP-4の酵素活性は,膜蛋白CD26の膜外ドメインに存在する.
・CD26はT細胞の活性化に重要な役割を果たす分子であるため,DPP-4阻害薬はCD26のT細胞活性化を減弱させる可能性がある.
・CD26陽性T細胞はIL-2やINF-γなどのサイトカインを介した免疫機能調節や腫瘍増殖などに関与すると考えられている.

○DPP-4はGLP-1やGIPだけでなく,SDF-1やSubstance Pなどの他の物質も止めている.
・DPP4阻害薬で骨髄細胞から血管内皮細胞を誘導するSDF-1や血管拡張作用のあるSubstance Pの濃度が上昇することで,血管保護作用をもたらす可能性がある.
・DPP-4活性が低いほうが,心機能はより保たれる報告がある.

膵島作用

インスリン分泌促進

・最大分泌量を大きくするものではなく,インスリン分泌のグルコース感受性を上げる=より低いグルコース濃度でインスリン分泌を起こす.
・白人と比較した場合,日本人はGLP-1分泌能が低い(GIP分泌能は同じ) Diabetes 2008; 57: 678-687,J Diabetes Complications 2015; 29: 413-421

グルカゴン分泌抑制

・GLP-1は直接のグルカゴン分泌に対する作用は少ないが,膵β細胞および膵δ細胞を介した作用が,グルカゴン分泌を低下させるのに対し,GIPは直接的にグルカゴン分泌を増加させる.
・血糖値が高いとき,GIPはグルカゴン分泌を刺激するが,同時に刺激する膵β細胞や膵δ細胞を介して,グルカゴン分泌を抑制する.
→この両者の差し引きにより,高血糖のときのGIPのグルカゴン分泌に対する作用はほとんどないか,わずかな抑制となる.

低血糖時のグルカゴン分泌増加

血糖改善効果に影響を与える因子

○開始時のHbA1cが高い症例,糖尿病罹病期間が短い症例でHbA1c低下作用が得やすい.

○血清可溶性DPP-4/CD26値と血中DPP-4酵素活性はきわめて強い正相関を示すことが報告され,血清可溶性DPP-4/CD26値が高いとDPP-4阻害薬の効果が減弱することが報告されている.
○高齢になるほど,血清可溶性DPP-4/CD26値が下がり,DPP-4阻害薬の反応性がよくなる報告がある.

○BMIが低い患者で効きやすい.Diabetologia 2013; 56: 696-708
・肥満者では内臓脂肪から血清可溶性DPP-4が分泌され,筋肉や脂肪におけるインスリン感受性を低下させるため,DPP-4阻害薬の感受性を低下させる.
・非アジア人と比較すると,アジア人で良好なHbA1c低下作用を示す.

○GIPは高脂肪負荷時に脂肪蓄積を助長することから(通常食ではない),高脂肪食(飽和脂肪酸が多い)をとるとGIPにより脂肪蓄積が助長され,インスリン抵抗性増大に伴い,DPP-4阻害薬の効果が減弱することが報告されている.J Diabetes Invetig 2018; 9: 1153-1158

分類

結合に関与するサブサイトの違い

クラスⅠ(サキサグリプチン,ビルダグリプチン,アナグリプチン)

○基質ペプチド類似体として開発されたため,P1およびP2からなるジペプチドと高い類似性を有する.

アナグリプチン anagliptin
スイニー® 100mg錠 三和化学研究所(国産)1日2回投与.1回量100mg.200mgまで増量可....

クラスⅡ(アログリプチン,リナグリプチン,トレラグリプチン)

○非ペプチド型阻害薬であり,各サブサイトと結合する官能基の連続性は基質ペプチドと異なる.

アログリプチン alogliptin
アログリプチン alogliptinネシーナ® 25mg錠/12.5mg/6.25mg錠 武田...

クラスⅢ(シタグリプチン,テネリグリプチン,オマリグリプチン)

○DPP-4の基質ペプチドはP2までしか存在しないが,それぞれS2領域よりさらに進展したS2拡張域と呼ばれる領域と結合する.

シタグリプチン sitagliptin
ジャヌビア® 50mg錠/12.5mg錠/25mg錠/100mg錠 MSDグラクティブ® 50mg錠/12...

心血管イベント(非劣性)

○DPP-4阻害薬で心血管イベントに対し,優越性を示した薬はない(非劣性は示されている).
○サキサグリプチン(オングリザ®)とアログリプチン(ネシーナ®)では,心不全による入院が増加しており,添付文書に心不全(NYHA分類Ⅲ~Ⅳ)には慎重投与と記載されている.

SAVOR-TIMI 53試験(サキサグリプチン)

○心血管疾患の既往歴あるいは複数の心血管のリスクを有する2型糖尿病患者にDPP-4阻害薬のsaxgliptinかプラセボを投与したSAVOR-TIMI 53では,複合一次エンドポイント(心血管死+心筋梗塞+脳梗塞)には有意な差を認めなかったが,二次エンドポイント(事前設定)の心不全による入院がsaxgliptin群で27%増加していた.
・心不全による入院リスクの増加は投与開始12ヵ月後くらいまでにみられること,とくにNT-proBNP高値・心不全既往・慢性腎疾患の患者で顕著であることが示された.
・体液の貯留や体重増加などはみられず,NT-ProBNP(BNPはDPP-4の基質であり,DPP-4阻害薬の投与で増加する)の増加やトロポニン T,高感度CRPの増加などもみられていなかった.

CARMELINA(リナグリプチン®)

○27ヵ国、600以上の施設から成人2型糖尿病患者6,979人が参加し,中央値2.2年にわたり観察を行った多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験.
・同試験の対象者の多くは、腎臓病を有する心血管リスクの高い成人2型糖尿病患者.
○標準治療にlinagliptinを上乗せし,心血管イベントに対する影響をプラセボを対照に評価した.
・標準治療には,血糖降下薬および心血管薬(降圧薬や脂質異常症治療薬など)がともに含まれていた.
○主要評価項目である心血管イベントの発現が,プラセボ群では12.1%に対しlinagliptin群では12.4%であり,プラセボに比べてトラゼンタの長期の心血管安全性が示された.
○副次評価項目である腎複合エンドポイントでは,プラセボ群では8.8%に対しlinagliptin群では9.4%であり,腎臓に関してもlinagliptinはプラセボと比較して同等の安全性を示した.
○心不全による入院リスクのエンドポイントでは,プラセボ群の6.5%に対しlinagliptin群では6.0%だった.

使用法

○食事摂取の影響を受けないので,食前投与・食後投与いずれも可能.

SU薬との併用

○DPP4阻害薬とSU薬はインスリン分泌促進薬という同じカテゴリーであるが,それぞれ違う経路で血糖値を感知し,インスリンを分泌させる.
・DPP4阻害薬は細胞内cAMP濃度を介した増幅経路を活性化
・SU薬は細胞内カルシウム濃度を介した惹起経路を活性化
⇒両者の併用は効率よくインスリン分泌を促進することができる.

低血糖に注意!

○DPP4阻害薬単独では低血糖時には惹起経路が活性化されていないため,インスリン分泌を増幅できないが,SU薬と併用すると低血糖時にもインスリン分泌を増幅し,重篤な低血糖を発現する可能性がある.

禁忌

○重症ケトーシス,糖尿病性昏睡,1型糖尿病
○重症感染症,手術前後,重篤な外傷

副作用

○因果関係が否定できない重大な副作用として,横紋筋融解症,急性膵炎,腸閉塞などが報告されている.

腸閉塞

○重大な副作用として注意喚起され,腹部手術や腸閉塞の既往がある患者は慎重投与された.
○神経疾患が基礎にある場合も注意が必要.

水疱性類天疱瘡 bullous pemphigoid;BP

水疱性類天疱瘡についてはこちらの記事

○諸外国では,2型糖尿病患者でシタグリプチン,ビルダグリプチン,リナグリプチン,アログリプチンと,サキサグリプチンによるBP症例が報告されている.
○French pharmacovigilance database では,21,7331の薬物有害反応(Adverse Drug Reaction:ADR)の登録よりDPP‒4iによるBP は42 症例であったと報告し,特にビルダグリプチンはその他のDPP‒4i よりBP の発症リスクが高いと強調されている.
○国内では,2016 年4 月に独立行政法人医薬品医療機器総合機(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency: PMDA)からビルダグリプチンとシタグリプチンのADR による2 型糖尿病高齢患者でのBP 症例の報告があった.

血管浮腫(ACE阻害薬との併用)

○ACE阻害薬との併用することで,血管浮腫のリスクがあがる可能性がある.
○ACE,DPP4いずれの酵素もサブスタンスPを分解し,サブスタンスPはブラジキニン等とともに薬剤性血管浮腫の発現メカニズムに関与すると考えられている.
*現時点ではビルダグリプチンの添付文書のみの記載となっている.

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