サイトメガロウイルス感染症 Cytomegalovirus Infection

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なすび医学ノート

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〇サイトメガロウイルス(CMV)の初感染,再感染あるいは再活性化によって起こる疾患である.
・通常、幼小児期に不顕性感染の形で感染し、生涯その宿主に潜伏感染し、免疫抑制状態下で再活性化し、種々の病態を引き起こす。

〇臨床で問題となるのは,潜伏感染しているCMVが,免疫抑制薬,抗癌剤,副腎皮質ステロイドの投与患者や後天性免疫不全症候群(AIDS)患者などで再活性化されて発症するCMV感染症である.
・発症には細胞性免疫の低下が大きく関与しており,肺炎,腸炎,肝炎,網膜炎,脳炎などを引き起こす.

疫学

○従来,我が国のCMV抗体保有率は欧米諸国に比して高く,乳幼児期にほとんどの人が感染を受けている状態が続いていたが,妊娠可能年齢の女性におけるCMV抗体保有率は90%台から70%台に減少していることがいくつかの地域における研究で報告されている.
→乳幼児期に初感染を受けずに成人となり,伝染性単核症や妊娠中の感染により,先天性CMV 感染症患児を出産する頻度が増加することにつながる.
・抗体陽性の母親から出生した児の経胎盤感染の頻度は0.2〜2.2%であるが,妊娠中に初感染を受けた場合の経胎盤感染の頻度は20〜40%と報告され,そのうち症候性感染児は5〜10%である.
→新生児期に無症状であっても、難聴や知能障害のような形で発見されることがあり、早期発見が重要である。

病態

○サイトメガロウイルス(CMV)は成人の95%以上が抗体を保持しており,思春期までに非特異的な炎症所見のみで感染し,潜伏感染しているものと思われる.

○初感染時に伝染性単核症の所見を呈する場合があり,EBウイルスに次ぐ原因ウイルスであるとされている.

○細胞性免疫不全状態が続くと,既感染者では日和見感染症として発症する.

感染経路

○感染経路は母乳感染,尿や唾液による水平感染が主経路であり,産道感染、輸血による感染、性行為による感染なども認められている.

○初感染を受けた乳幼児はほとんどが不顕性感染の形で,その後数年にわたって尿あるいは唾液中にウイルスを排泄する.
→保育園などで子供同士の密接な接触によって感染を受けたり,ウイルスを含む尿との接触により感染が成立する.

○既感染の女性は母乳中にウイルスを排泄しているため,母乳は感染源となる.
・特に早産児においては,母体から十分量の抗体の移行を受けずに出生に至っているため,初感染から感染症へと発展する可能性が高く,母乳のみならず,既感染者からの輸血にも注意が必要である.

○免疫不全者におけるCMV 感染症のほとんどは,体内に潜伏感染していたCMV の再活性化による.
・臓器移植後の免疫抑制剤の投与,悪性腫瘍治療中の免疫抑制,AIDS 患者などにおいては,再活性化したCMV が間質性肺炎や網膜炎を発症する.
・初感染による場合も,免疫が正常な人に比して症状は重篤となることが多く,抗体保有の有無を検査しておくことは重要.

病原体

○ヒトヘルペスウイルス6(HHV‐6)やヒトヘルペスウイルス7(HHV‐7 )と同じヘルペスウイルス科βヘルペスウイルス亜科に属する.
・直径約180nm、230kbp からなる2本鎖DNA ウイルスで,ヘルペスウイルス科の中では最大.

○種特異性が強く,ヒト以外の動物には感染しない.
・ヒトの体内では広汎な組織に親和性があり、レセプターはまだ確定的には同定されていないものの,ヘパラン硫酸プロテオグリカン,アンネキシンⅡ,CD13(アミノペプチダーゼN )がその対象分子として注目されている.

○ウイルス側のリガンドとしては,envelope を構成する糖蛋白であるglycoprotein B(gB)やgH などが,細胞への進入・伝播・融合に重要な働きをしている.

○CMV 遺伝子は前初期遺伝子,初期遺伝子,後期遺伝子の順に転写翻訳がなされ,それぞれ蛋白が形成される.
→1サイクルに48時間以上かかるとされており,単純ヘルペスウイルスの6〜9時間に比して非常に遅い.
・初期遺伝子は主に酵素類などを含み、後期遺伝子はウイルスの骨格を構成する蛋白を合成する.
・CMVは単純ヘルペスウイルスや水痘帯状疱疹ウイルスと異なり,ウイルス特異的酵素であるthymidine kinase(TK)を有さない.

症候

○高度の免疫不全状態が持続する背景(臓器移植後,免疫抑制薬や抗癌薬使用,HIV感染症など)がある場合に,臓器病変に応じた症候が出現する.

○急性感染は発熱,全身倦怠感,扁桃・リンパ節腫脹などの非特異炎症所見で,肝・脾腫大を呈し軽度から中等度の肝酵素上昇,末梢血中の異型リンパ球出現が認められるが,EBウイルスによる場合と比べ,伝染性単核症としての所見に乏しいとされている.

○日和見感染症としては,移植後や抗癌薬治療後では肺炎や消化管の潰瘍病変,HIV感染症では網膜炎・消化管の潰瘍性病変・副腎不全として発症することが多い.

肺炎

○急速に進行する発熱,呼吸困難と胸部X線上,浸潤影を混じたすりガラス状陰影がみられる.
○病変はびまん性であるが,分布は均一とはかぎらない.喀痰はほとんどみられない.

腸管病変

○発熱,腹痛,下痢,血便などが亜急性に出現する.
○内視鏡的にはpunched outと呼ばれる辺縁が比較的明確な潰瘍を形成するとされるが,出血を伴ったびまん性粘膜潰瘍を呈する場合もある.
Gastroenterol 2010; 16(10): 1245-1251(画像)
○進行するとイレウスや穿孔をきたす.

食道潰瘍

○食道裏面痛や嚥下痛,嚥下障害などを呈する.
○腸管同様punched out病変が特徴とされる.

網膜炎

○HIV感染者では最も高頻度にみられる病変である.
○網膜血管に沿って出血を伴った乳白色病変が特徴的である.
○網膜辺縁から出現しやすいため,視覚障害が出現した時点では多くの場合進行した状態にある.

診断

○高度の免疫不全をきたす基礎疾患を有すること,血中のサイトメガロウイルス抗原やPCRによるウイルス遺伝子検出が参考となり,局所からのウイルス分離,巨細胞封入体細胞の検出で確定診断となる.

抗原検査

○診断のために有用な検査に末梢血白血球のCMV抗原陽性細胞を検出するCMVアンチゲネミアがある.
・CMVが血液細胞に感染した際に発現するCMV抗原をモノクローナル抗体で染色し,陽性細胞を検鏡する.
・通常50,000個の細胞をカウントし,陽性細胞の数で評価する.
・臨床的に迅速診断でき,臨床病態もよく反映する.
・陽性化はCMV感染症発症のハイリスクマーカーとして有用であるが,titerと発症が一致しない場合も少なくないため,臨床所見との対比が重要.

○他には,real-time PCRを用いたDNA定量法,mRNA検出のためのNASBA(nucleic acid sequence based amplification)法,IgM抗体の検出,ウイルス分離ならびに組織学的診断がある.
・移植例などでは肺胞洗浄液のPCRもハイリスクのマーカーとなるが,HIV症例では有用性は低いとされている.

pp65抗原(C7-HRP)

〇白血球中のサイトメガロウイルス抗原を検出し,活動性サイトメガロウイルス感染症を早期にかつ迅速に診断することが可能.

組織診断

○局所からサイトメガロウイルスに特徴的な巨細胞封入体細胞を検出する組織採取が最も確実であり,確定診断に至る.

治療

○CMV 高力価γグロブリン,ガンシクロビル,ホスカルネットが用いられる.
*TKを有さないウイルスのため,アシクロビルは有効ではない.
○抗ウイルス剤使用開始基準に関しては、それぞれの病態でかなり異なる.

ガンシクロビル

○作用機序は,CMV がガンシクロビルをリン酸化する酵素をコードする遺伝子を保有していることから,この酵素によりリン酸化されることによってウイルスのDNA polymeraseを阻害し、ウイルスの増殖を抑制する.

○初期投与量として1回5mg/kg,1日2回を1時間以上かけて14日間点滴静注する.
○維持療法が必要な場合は,1日6mg/kg を週5日間,または1日5mg/kg を週7日間,1時間以上かけて点滴静注する.
*腎機能障害の程度に応じて減量が必要

○副作用として,骨髄抑制(汎血球・顆粒球減少,貧血,血小板減少)に注意が必要.

ホスカルネット

○AIDS 患者のCMV 網膜炎にのみ保険適応.
○作用機序は,DNA polymerase のピロリン酸結合部位に直接結合して活性を阻害することによる.
○ガンシクロビル耐性ウイルスにはこの薬剤が用いられる.

○投与量は,1 回60mg/kg を1日3回,8時間ごとに1 時間以上かけて,あるいは1 回90mg/kg を1日2回,12時間ごとに2 時間以上かけて,14〜21日間点滴静注する.
○維持療法が必要な場合には,90 〜120mg/kg を2時間以上かけて1日1回点滴静注する.

○最近カプセル製剤(1カプセル250mg)が我が国においても発売され,成人で12カプセル/日、分6で投与されている.

○副作用として腎機能障害があるため,腎機能のチェックが必要.
・クレアチニンクリアランスが0.4mL/分/kg 以下の者には投与禁忌
○カルシウムやマグネシウムをキレートして低カルシウム血症,低マグネシウム血症,低カリウム血症をおこすことがあるため,電解質のチェックも重要.

先天性CMV 感染症

○抗ウイルス剤の保険適応はないものの,神経学的予後を考えるとその適応も考慮する必要がある.
・先天性CMV 感染症の重症例にガンシクロビルを使用することにより,神経学的後遺症発現の減少や難聴の進行改善などの効果があるという報告がある.
・ガンシクロビルの副作用としての骨髄抑制,不妊症の問題については十分かつ慎重な検討が必要である.
・血小板減少や肝機能異常に対しては,CMV 高力価γグロブリン製剤の投与が有効であることが多く,用いる価値は高い.

○予防方法としては,未感染妊婦は乳幼児と密接な接触を避けることなどがあげられる.

移植後感染症

○抗ウイルス剤のprophylactic therapy,pre-emptive therapy の形で治療がなされる場合が多いが,分子生物学的手法により,感染症を発症する前にウイルス量が増えてきたことを確認してから治療を開始するpre-emptive therapy が最近の主流.
・造血幹細胞移植の場合は,ガンシクロビルは骨髄抑制の問題で使用が困難な時期があり,その場合にはホスカルネットが使用される.
・腎移植の場合には,ホスカルネットによる腎障害の問題からガンシクロビルが主に用いられる.
・同じ移植後であっても,造血幹細胞移植後と臓器移植後では 抗ウイルス剤使用開始基準が異なり,造血幹細胞移植後の方が早期の対応が必要.
・いずれの場合も,CMV 高力価γグロブリン製剤との併用で使用されることがほとんど.

○移植患者などにおいては,移植前にドナー,レシピエント共に抗体検査をしておくと,その後のモニタリングにも応用可能であり,早期診断・早期治療に直結するので重要.

HIV感染者

○CMV 網膜炎の治療には,ガンシクロビルの経口製剤やホスカルネットが使用される.

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