慢性閉塞性肺疾患 chronic obstructive pulmonary disease;COPD

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なすび医学ノート

個人的なまとめノートで,医療情報を提供しているわけではありません.
診療は必ずご自身の判断に基づき,行ってください.
当ブログは一切の責任を負いません.

タバコ煙を主とする有害物質を長期に吸入曝露することなどにより生ずる肺疾患であり,呼吸機能検査で気流閉塞を示す.
気流閉塞は末梢気道病変と気腫性病変がさまざまな割合で複合的に関与し起こる.
臨床的には徐々に進行する労作時の呼吸困難や慢性の咳・痰を示すが,これらの症状に乏しいこともある.

喫煙者が罹患する代表的な慢性呼吸器疾患.

緩徐進行性で不可逆的であり,高齢者ほど罹患者が多い.
罹患を自覚しにくく,喫煙を続けてしまうため,重症化してしまうケースが多い.

病変の広がりと重症化とともに,閉塞性換気障害が進行する.

肺疾患としてだけでなく,栄養障害,骨格筋機能障害,骨粗鬆症,心・血管疾患,消化器疾患,糖尿病など全身性の影響や併存症を来たしうる.
サルコペニアやフレイルとの関連も注目されている.

疫学

COPDの有病率や死亡率は世界的に高く,40歳以上の有病率は10%程度と報告されており,今後,人口の高齢化に伴い患者数が増加すると予測されている.

我が国の推定罹患者は500万人を超えるが,実際に治療されている人は数十万人の単位.

喫煙者の少なくとも20%前後,約5人に1人が罹患する感受性を有している.

本邦のおけるCOPD死亡者数は,喫煙率の差を反映して女性より男性に多く,男性死因の第8位を占めている.

病態

病理学的に気道・肺実質・肺血管に傷害を認め,気流閉塞・動的肺過膨張,ガス交換障害,気道の過分泌を来たし,進行する労作時呼吸困難,慢性の咳・痰を呈するに至る.

気流閉塞

気道病変としては,気道壁の肥厚,粘液分泌物の貯留や気道の虚脱などにより気道内腔の閉塞や狭窄をきたす.

気腫性病変(肺胞壁の破壊と気腔の拡大)により肺の弾性収縮力が低下し,気道を開存させる力を減少させ(肺胞接着alveolar attachmentの消失),気道内腔の狭窄や閉塞にも寄与することになる.
・呼気時では,胸腔内圧の上昇から,より閉塞を来たしやすくなる.
→勢いよく呼気ができず,呼気時間が延長し,呼気努力を要することとなり,呼吸困難として自覚される.

気道病変は,慢性気管支炎として気道の過分泌から慢性の咳・痰を来たす要因ともなる.

肺過膨張

static hyperinflation(静的肺過膨張)

肺気腫による肺の弾性の低下と気流閉塞は,呼気終末時の肺内の空気の捉え込み(air trapping)から肺過膨張を来たす.
→呼吸機能検査で,残気量(RV)や機能的残気量(FRC)の増加を認める.全肺気量(TLC)も増加するが,RV・FRCの増加ほどではないため,最大呼気量が減少する.

換気は,呼吸筋の主力である横隔膜が収縮・弛緩することで行えるが,COPDでは,肺の過膨張により,横隔膜が押し下げられ,平坦化を来たし,この機能を十分に果たすことができない.

高度になった症例では,樽状胸郭,口すぼめ呼吸,呼吸補助筋(胸鎖乳突筋や斜角筋など)の肥大,Hoover徴候などの身体所見が認められる.

dynamic hyperinflation(動的肺過膨張)

労作時では,組織で要する酸素量の増加に対応するため,呼吸回数と1回換気量の増加が起こるが,COPD患者では,労作時に増加した吸気量を呼気しようとしても努力呼気時の胸腔内圧上昇により,気道の閉塞が促されてしまい,十分に呼気しきれなくなる.
→呼気終末肺気量(EELV)が労作と共に進行性に増加し,肺の過膨張がさらに増大する.
→EELVの増加によりICが減少していき,必要な吸気量を確保できず,呼吸困難が増強し,労作を継続できなくなる(運動耐容能の低下)

気道感染などによる増悪時に,気道炎症の増加から気流閉塞が悪化し,air trapping(肺過膨張)のさらなる増大を来たし,症状の増加や呼吸不全につながることになる.

ガス交換障害

1)肺気腫では,肺の主たる機能のガス交換の場である肺胞が傷害されるため,肺胞表面積,肺血管床が減少する.
2)気道病変による気道狭窄や肺の過膨張は,換気量の減少や換気の不均等を来たしうるため,換気・血流比の不均等分布の増大を生じうる.
3)労作時には,運動に伴い,換気(動的肺過膨張による低下),血流の変化から換気・血流比の不均等のさらなる増大をきたす.

低酸素血症,高炭酸ガス血症,呼吸困難

重症のCOPDでは,呼吸筋疲労も伴い,低換気が進行し,高炭酸ガス血症をきたす.
・増悪時には,気流閉塞の変化から呼吸筋への負荷が増大し,Ⅱ型呼吸不全の進行をきたす.

肺血管傷害

COPDでは,肺の細血管の傷害や肺気腫による肺血管床の減少を認める.
肺胞内の酸素濃度が低下すると,肺の細血管のhypoxic vasoconstriction(低酸素性血管収縮)が慢性的に起こりうる.

肺高血圧を来たし,右心負荷から右室の膨張や壁肥厚(肺性心),右心不全の要因となりうる.

全身性影響

サルコペニアやフレイル

労作時呼吸困難は,身体活動の低下から,食欲不振,栄養障害,筋委縮・廃用などをきたし,病状をさらに悪化させるという悪循環を来たしうる.

全身性影響

COPDでは,血中のTNF-αやIL-6などの炎症性メディエーターやCRPが増加している.
→心・血管疾患,骨粗鬆症,骨格筋機能障害,消化器疾患,糖尿病などの併存症を起こしうる

病型

CT上の気腫性変化の評価をもとにした気腫型及び非気腫型の病型が用いられる.

COPDの気流閉塞は気腫性病変と末梢気道病変がさまざまな割合で複合的に作用して起こるため,その病型として気腫性病変が優位である気腫型COPDと末梢気道病変が優位である非気腫型COPDがある.
→両者の分布は二峰性の分布を示すものではなく,その関与の割合は個体間で連続性に分布している.

気腫型(気腫性病変優位型)

・胸部単純X線および胸部CTで気腫性陰影が優位に認められる.
・筋肉量の減少や肺癌のリスク等多彩な病態と関連.
・我が国のCOPD患者に多い.

非気腫型(末梢気道病変優位型)

・胸部単純X線および胸部CTで気腫性陰影が無いか微細に留まる.
・喘息/閉塞性細気管支炎等の他の気道病変を主体とする疾患との鑑別が問題となる.

臨床経過

軽度のCOPDでは,無症状あるいは咳・痰等がみられる程度.

時間の経過とともに,労作時呼吸困難(息切れ)が顕在化する.

ゆっくりとした進行であるためか,年齢に起因するものと過小評価されていることが多い.

進行すると,呼吸不全となり,安静時でも息切れのある状況となる.

問診

息切れの評価には,修正MRC呼吸困難度スケール(modified Medical Research Council;mMRC)が用いられる.

生活の質や症状の評価にCAT(COPD Assessment Test)が用いられる.
・CATは簡単な質問票によって行うもので,受診の度に実施することが容易であり,症状のモニターにも有用である.

身体所見

進行するほど,COPDの特徴的な理学的所見が出現しやすい.

痩せや胸鎖乳突筋の肥厚,口すぼめ呼吸,呼気延長,喘鳴,聴診上の呼吸音の減弱,奇異呼吸様の呼吸運動の異常(Hoover徴候)など.

喘鳴は喘息で典型的な症状であるが,COPDでもみられることがあり,それが直接,喘息あるいはその合併を示す所見とはならない.

ばち指がみられることもある.

身体活動性低下は,生命予後に密接に関連している.
・身体活動性は,歩数計等によって評価されるのが一般的.
・喘息で行うようなピークフロー日誌は一般的でないが,COPDでは,歩数計の日誌記録が有用で,行動変容のための動機付けとしての意義を持つことがある.

検査所見

閉塞性換気障害があり,FEV1の低下で病期を判定する.

生理的には肺気量の増加,肺拡散能力低下,静肺コンプライアンス高値,低酸素血症(特に労作時),運動耐容能の低下がみられる.

画像所見

胸部X線写真で肺野の透過性亢進,肺過膨張,横隔膜の平定化,滴状心,ビア樽状胸郭など

CTでは,小葉中心性等の気腫性変化や気道壁の肥厚など

診断

実際の診療では,長期喫煙歴があり,慢性の咳・痰ならびに労作時呼吸困難などがみられる患者で,COPDを疑い,スパイロメトリーを行い,1秒率<70%を示すことが基本.
次に胸部X線や胸部CTなどで,肺野の気腫性病変の存在や他の気流閉塞を来たす疾患を除外することで診断に至る.

喫煙歴あり(特に40歳以上)
→概ね10~20 pack-years以上の喫煙歴があり,40歳以上であれば,COPDの可能性が高くなる.

診断基準

①長期の喫煙歴などの曝露因子がある
②気管支拡張薬投与後のスパイロメトリーで1秒率(FEV1/FVC)が70%未満である
③他の気流閉塞を来たしうる疾患を除外する

鑑別診断は,喘息,閉塞性細気管支炎,気管支拡張症,肺結核,塵肺症,間質性肺疾患など

CTで,肺野の気腫性病変があっても,スパイロメトリーで気流閉塞がなければ,COPDでなく,肺気腫の診断

病期分類

Ⅰ期:軽度の気流閉塞→%FEV1≧80%
Ⅱ期:中等度の気流閉塞→50%≦%FEV1<80%
Ⅲ期:高度の気流閉塞→30%≦%FEV1<50%
Ⅳ期:きわめて高度の気流閉塞→%FEV1<30%

治療

管理目標

現状の改善
①症状およびQOLの改善
②運動耐容能と身体活動性の向上および維持

将来のリスクの低減
③増悪の予防
④全身併存症および肺合併症の予防・診断・治療

安定期の管理

SABA:短時間作用性β2 刺激薬
SAMA:短時間作用性抗コリン薬
LABA:長時間作用性β2 刺激薬
LAMA:長時間作用性抗コリン薬
ICS:吸入ステロイド薬
日内会誌2018;107:1874-1880

COPD の重症度はFEV1 の低下程度(病期)のみならず運動耐容能や身体活動性の障害程度,さらに息切れの強度や増悪の頻度と重症度を加算し総合的に判断する.

通常,COPD が重症化するにしたがいFEV1・運動耐容能・身体活動性が低下し,息切れの増加,増悪の頻回化を認めるがFEV1 と他の因子の程度に乖離がみられる場合は,心疾患などの併存症の存在に注意を要する.

日内会誌2018;107:1874-1880

・COPD 患者は症状を過小評価しがちなので詳細な聴取が重要.

非薬物療法

禁煙を含む喫煙曝露からの回避,適切なワクチン接種,日頃からの身体活動性の向上と維持等を指導し,実践させることを基本とする.

薬物治療を行うレベルの重症度であれば,呼吸リハビリテーションを導入する.
・身体活動性は最強の予後因子であり,活動的なライフスタイルになるよう日頃から指導を行うことが重要.

薬物療法

安定期

長時間作用性気管支拡張薬の吸入薬が基本.
→長時間作用性抗コリン薬(long-acting muscarinic antagonist;LAMA)or 長時間作用性β2刺激薬(long-acting β2 agonist;LABA)の単剤より開始

・気道を開存させて気流閉塞を改善すると共に,肺過膨張の改善や肺気量位の減少効果がある.
→呼気時間延長の改善,労作時IC減少の改善につながり,呼吸困難の改善・運動耐容能の増加をもたらす

・通常は,増悪抑制効果がより強いとされるLAMAを第一選択とするが,前立腺肥大で排尿障害がある場合や閉塞隅角緑内障の症例ではLABAを使用する.
・不十分な場合にはLAMA及びLABAを併用(LAMA/LABA配合薬も可).

喘息合併(ACO)患者

見逃さないため,ACO 診断基準における喘息の特徴の項目に沿って観察および検査を考慮することが重要.

気管支拡張薬及び吸入ステロイド薬(inhaled corticosteroids;ICS)を併用する(LABA/ICS配合薬も可).

薬剤各論

剤形

加圧噴霧式定量吸入器 pressurized metered-dose inhaler;pMDI
ドライパウダー定量吸入器 dry powder inhaler;DPI
ソフトミスト定量吸入器 soft mist inhaler;SMI
に大きく分けられる.

加圧噴霧式定量吸入器 pressurized metered-dose inhaler;pMDI
・噴霧と吸気の同期が必要であるが,低肺機能でも利用しやすい.
・デバイスからの薬剤の放出と患者自身の吸気の同調ができるかどうかが問題.
・同調が困難な場合はスペーサーが有効.
・手の力が弱いなどのためpMDI吸入器が押しづらい方にはメーカーが無料で配布している吸入補助具が有効.
・エタノールを含む製剤が多く,アルコールアレルギーがあったり,臭いが気になったりする場合にはエタノールを含まないpMDI製剤(サルタノール®,フルタイド®,アドエア®)or DPI製剤への変更を考慮する.

ドライパウダー定量吸入器 dry powder inhaler;DPI
・噴霧と吸気の同期が不要
・吸入するためには一定以上の吸気流速が必要→→吸引力が小さい低肺機能患者では適さない.
タービュヘイラー® 30~60L/min,ジャヌエア® 45L/min,エリプタ® 30L/min,ブリーズヘラー® 20L/min以上
・同程度の吸気流速を得るための吸気抵抗がデバイスによって異なり,ブリーズヘラー®,エリプタ®は比較的吸気抵抗が少ないデバイスとされる.

長時間作用性抗コリン薬 long-acting muscarinic antagonist;LAMA

COPDに対する吸入薬の中心になる薬剤.

気道に分布するムスカリン受容体の作用を阻害することで,気管支拡張作用や喀痰分泌抑制作用を示す.

チオトロピウム(TIO,スピリーバ®)
・一番古く,エビデンスも豊富.
 UPLIFT試験,TIOSPIR試験(SMI製剤)
・唯一SMIのデバイスが発売されており,吸気流速の低下した症例でも吸入しやすい.

グリコピロニウム GLY,シーブリ®
・プリーズヘラー®製剤.薬剤入りカプセルを専用キットに充填して吸入する.
・DPI製剤の中では,吸気抵抗が少なく,吸入時にカラカラ音がするのが特徴.
・GLOW2試験,GLOW5試験

ウメクリジニウム UMEC,エンクラッセ®
・エリプタ®製剤.簡便な操作で吸入が可能.
・201316試験,201315試験.

アクリジニウム エクリラ®
・ジャヌエア製剤.簡便な操作で吸入可能なDPI製剤.
・ATTAIN試験.
・作用時間が短いため,唯一1日2回投与.

長時間作用性β2刺激薬 long-acting β2 agonist;LABA

気道に分布するβ2受容体に作用し,気道平滑筋を弛緩させることで気管支を拡張させる.

LAMAとLABAを比較すると,呼吸機能改善効果ではほぼ同等であるが,増悪予防効果はLAMAの方が優れているとされる.
→排尿障害などでLAMAが投与できない場合に,LABAがよい適応.

サルメテロール SAL,セレベント®
・ディスカス®製剤,ロタディスク®製剤.いずれもDPI製剤.
・現在では単剤で用いることは少ない.

インダカテロール IND,オンブレス®
・ブリーズヘラー®製剤.
・INLIGHT-2試験,INTENSITY試験,INVIGORATE試験

ホルモテロール FOR,オーキシス®
・タービュヘイラー®製剤

LAMA/LABA

LAMAとLABAの併用効果が複数の臨床試験で示され,配合剤も承認されている.
LAMA単剤,LABA単剤との比較で優位性を示しており,LABA/ICSとの比較試験の一部でも優位性が示されている.

それぞれの製剤で吸入デバイスが異なるため,個々の患者に合ったデバイスを選択することが重要.

GLY/IND ウルティブロ®
GLYやINDと同じブリーズヘラー®製剤.本邦で初めて承認.
IGNITE臨床試験

UMEC/VI(ビランテロール) アノーロ®
エリプタ®製剤

TIO/OLO(オロダテロール) スピオルト®
唯一のSMI製剤.
TOviTO試験プログラム

GLY/FOR ビベスピ®
2019年発売.1日2回吸入のpMDI製剤.
PINNACLE4試験.

LABA/ICS

ICS単剤に呼吸機能改善効果は認めないものの,QOL改善効果や呼吸機能低下抑制効果が示され,LABAとの併用の有効性も示されている.

2010年代にはCOPDに対するICSの増悪抑制効果について否定的な結果が報告された(WISDOM試験,FLAME試験).

BUD(ブデソニド)/FOR シムビコート® 後発品ブデホル®
・ICS単剤,LABA単剤と比較して優越性を占めている.

FF(フルチカゾン)/VI(ビランテロール) レルベア®
Salford Lung Study

LAMA/LABA/ICS

ICSについて否定的な論調が出る中で,トリプル製剤の有効性が報告された.
*特に末梢血好酸球数 100~150/μL以上,増悪の多い症例(年1~2回以上),気管支喘息合併例,ACO症例でよい適応.

UMEC/VI/FF テリルジー® グラクソスミスクライン
フルチカゾン 100μg,ウメクリジニウム 62.5μg,ビランテロール 25μg
エリプタ®製剤,1日1回1吸入が可能なDPI製剤.
FULFIL試験,IMPACT試験

GLY/FOR/BUD ビレーズトリ®
pMDI(エアロスフィア®)製剤.1日2回吸入が必要.
KRONOS試験,ETHOS試験

COPD増悪

息切れの増加,咳や痰の増加,胸部不快感・違和感の出現あるいは増強などを認め,安定期の治療の変更が必要となる状態をいう.
*他疾患(心不全,気胸,肺血栓塞栓症など)の先行の場合を除く.

症状の出現は急激のみならず緩徐の場合もある.

増悪を繰り返すことは,患者のQOL低下,呼吸機能低下ならびに生命予後悪化と関連している.

増悪の原因としては,呼吸器感染症及び大気汚染が多い.
・インフルエンザ菌,肺炎球菌,Moraxella catarrhalisが起炎菌として頻度が高い.

軽症は,短時間作用性β2 刺激薬(short-acting β2 agonist;SABA)のみで対応可能.

重症になると,SABAに加え,抗菌薬あるいは全身性ステロイド投与を必要とする.
・喘鳴を認める,あるいは安定期Ⅲ期以上のような症例では,5~7日程度の全身性のステロイド投与が行われる.

外来での加療が不十分であれば,入院加療を行い,酸素療法や換気補助療養など非薬物療法を含めた管理を行う.

薬物療法は,抗菌薬(antibiotics),気管支拡張薬(bronchodilators)ならびにステロイド薬(corticosteroid)のABCアプローチで呼吸管理することを基本となる.

増悪は予防が大切.
・非薬物療法では,患者教育,禁煙,ワクチン,身体活動性の維持と呼吸リハビリテーション等が有用
・薬物療法では,LAMA,LABAともに増悪抑制効果があり,LAMA/LABA併用がさらに効果が大きい.

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