慢性骨髄性白血病(CML)

医学ノート(なすび用)

chronic myeloid leukemia;CML

造血幹細胞レベルの細胞に染色体転座t(9;22)(q34;q11.2)が起こり,恒常的活性型チロシンキナーゼBCR-ABLが形成されることで発症する.

放置すると4~6 年の慢性期(chronic phase;CP)の後に,移行期(accelerated phase;AP),急性転化期(blast phase;BP)へと病期が進行し,予後不良となる.

チロシンキナーゼ阻害薬(tyrosine kinase inhibitor;TKI)であるイマチニブが登場して,その治療成績は画期的に改善した.

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病態

9番と22番染色体の相互転座によって生じるフィラデルフィア(Philadelphia;Ph)染色体,およびそこで形成されるBCR-ABL1融合遺伝子とその産物であるBCR-ABL1融合蛋白が特徴.

BCR-ABL1融合蛋白は正常細胞には存在しないCML特異的蛋白であり,極めて強力なチロシンリン酸化活性を持つ.
→CML発症,疾患の維持と病期進展に根本的な役割を持つと考えられている.

自然経過では,成熟顆粒球の増殖を中心とし比較症状の少ない数年の慢性期(無治療では白血球数は数十万~100万/μL)の後に,成熟能を喪失した芽球が増加する急性期へ移行(急性転化)する.

急性転化後は治療抵抗性で,急性転化後の予後は現在でも極めて不良.

診断

末梢血

 CPでは末梢血中で種々の分化段階の顆粒球系細胞が増加する.
 好塩基球数はほぼ全例で増加し,しばしば好酸球増加も伴う.
 軽度の貧血がみられ,血小板数は30~50% の症例で増加する.

血液生化学

ビタミンB12の増加←白血球の破壊による白血球内に多量に存在するビタミンB12が逸脱するため

好中球アルカリホスファターゼ低値←末梢的で正常にみえるような成熟好中球も生化学的には未熟であるため.好中球アルカリホスファターゼは白血球の成熟度を示す

急性転化では上昇.

骨髄

分化傾向を示す顆粒球系細胞が著増している.

CMLの90~95% の症例がt(9;22)を有しており,これをG―バンド法やFISH法などの染色体分析で検出するか,RT-PCR法でBCR-ABL融合遺伝子を検出することで,確定診断される.
 フィラデルフィア染色体が95%で陽性

病期進行を診断するための所見

1)白血球数増加(>1 万/μl)治療抵抗性の脾腫の片方もしくは双方の持続や悪化
2)治療でコントロールできない血小板数増加(>100 万/μl)
3)治療と無関係な血小板数減少(<10 万μl)
4)付加的染色体異常の出現
5)末梢血中での20% 以上の好塩基球増加
6)末梢血または骨髄での10~19% の芽球の増加あるいは髄外での芽球の増殖がある.
1~4はCPからAPへの進行
5~6はAPからBPへの進行の診断に重要である.

治療

種々のの治療が試みられてきたが,同種造血幹細胞移植によって一定の治癒が得られるものの移植を受けられる例は限られており,難治性造血器腫瘍であった.

チロシンキナーゼ阻害薬の導入が一変させた.
現在,5種類使用可能で,急性転化に至る例は著減し,生存も著しい改善が得られている.

チロシンキナーゼ阻害薬 tyrosine kinase inhibitor;TKI

第一世代TKIであるイマチニブは,BCR-ABLのATP結合領域に入り込み,BCR-ABLのシグナルを阻害し,CML細胞を死滅させる.
BCR-ABL1陽性細胞に対して著効し,骨髄の染色体検査でPh染色体が同定できなくなる.

第二世代TKIであるニロチニブ,ダサチニブ,ボスチニブはイマチニブと比較してin vitroで数十~数百倍のBCR-ABL阻害作用を示す.
・ニロチニブはBCR-ABLに対する選択性を高めた薬剤であり,ダサチニブ,ボスチニブはSrcファミリーのチロシンキナーゼも阻害する.
・ボスチニブはc-Kit,PDGFRの阻害作用が弱いことが特徴である.
→第二世代TKIはイマチニブ抵抗性の原因となるBCR-ABL遺伝子の各種点突然変異に有効.
*T315I変異には無効で,T315I変異に有効な第三世代TKIのポナチニブの臨床試験が進行中.

ニロチニブでは膵炎,糖尿病,ダサチニブでは胸水貯留,出血傾向と非血液毒性も異なる.

同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation;alloHSCT

現在でもCMLを完治できる唯一の治療法であり,TKIの登場前は移植可能な症例に対する標準治療であった.

しかし,alloHSCTは早期の移植関連死亡があり,現時点では全てのTKIに抵抗性のT315 変異が出現しない限りCML-CPに対する適応はない.

一方,AP/BPの移植可能な症例にはalloHSCTが推奨される.

医学ノート(なすび用)
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なすび院長

勤務医に疲れ,定期非常勤と投資でなんとかしのごうというひっそり医.
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