遺伝子改変T細胞療法(CAR-T療法)

医学ノート(なすび用)

Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T Cell Therapy

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キメラ抗原受容体(chimeric antigen receptor;CAR)は,抗体の抗原結合部位,TCRの細胞内ドメインを遺伝子組み換え技術によって結合させた人工的なキメラ受容体.
CARをT細胞に遺伝子導入したものが,CAR-T細胞.

患者由来T細胞に「がん細胞の表面抗原に結合する一本鎖抗体とT細胞活性化を誘導するシグナル伝達領域を融合させたキメラ蛋白」を発現させる遺伝子を導入する.

標的腫瘍細胞の表面抗原に結合すると,共刺激シグナル(CD28など)を介して活性化・増殖し,パーフォリン,グランザイム,Fasリガンドなどの殺細胞性分子によって標的がん細胞にアポトーシスを誘導する.
その一部は,メモリーT細胞として残存し,持続的な抗腫瘍効果を発揮する.

なすび院長
なすび院長

モノクローナル抗体の抗原認識部位を利用し,Tリンパ球にがん細胞を異物としてうまく認識させようというのがCARのコンセプト.
CAR-T細胞は,抗体と細胞傷害性T細胞の長所を併せ持つ
(抗体のように高い特異性でがん特異的抗原を認識し,細胞傷害性T細胞のように強い細胞傷害活性と高い増殖力を持ってがんを攻撃する)

CAR-Tの活性化や持続性はCARの構造(抗原結合アフィニティや共刺激の種類),輸注細胞数,疾患の種類と腫瘍量,リンパ球除去療法の有無とそのレジメと関連し,これらによって抗腫瘍効果や副作用の発現が影響される.

CAR-T治療の有効性は,腫瘍量によって影響され,高腫瘍量での投与は有効性が低いのみならず,副作用のリスクも高くなる.
CAR-T輸注前に腫瘍量を減らすためのブリッジング治療を行うことが推奨

治療効果

B細胞性急性リンパ芽球性白血病 B-cell acute lymphoblastic leukemia;B-ALL

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 diffuse large B-cell lymphoma;DLBCL

(多発性骨髄腫)

今後,再発・難治性のMMに対する1つの選択肢になる可能性がある.

合併症

サイトカイン放出症候群 cytokine release syndrome;CRS

CAR-Tの体内での活性化に伴う各種炎症性サイトカインによる合併症.

多くは輸注後数日以内に発熱がみられ,進行すると呼吸困難・血圧低下など呼吸循環動態の悪化から多臓器不全.

CRSのリスク因子には,疾患(ALL>DLBCL),高腫瘍量,急速なCAR-T体内増殖など

CAR-T投与時の血清LDH値は腫瘍量を反映したCSR発症予測のバイオマーカー.

トシリズマブ(抗IL-6受容体抗体)がCRSに著効することが明らかになり,CAR-T細胞はかなり安全に施行できるようになった.
*抗腫瘍効果に影響しないと考えられている.

神経毒性 immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome;ICANS

多くはCRS発症に引き続きCAR-T投与後1週間程度に発症するが,CRSを伴わない例や遅発発症もみられる.

なんとなくおかしいと感じられる意識変容や時間・場所などの認知異常,錯乱,脳症,けいれんなど多彩な症状を呈する.

自然軽快する場合も多いが,重症例ではデキサメタゾンやメチルプレドニゾロンパルス療法を行う.

トシリズマブは無効であり,CRSとは別の病態が考えられている.
脳血管壁に存在するmural細胞にCD19が発現していることが報告され,それも1つの原因であると考えられる.

遷延性血球減少症

多くはCRS発症例でみられ,重症例では血球貪食症候群がみられる場合もある.

CAR-T活性化に伴う炎症性サイトカインの関与が示唆されている.

低γグロブリン血症

CAR-T細胞は正常B細胞を標的とし,B細胞減少,低γグロブリン血症が発症し,易感染状態となればガンマグロブリン補充療法を行う.

CAR-T体内残存のバイオマーカーにもなる.

問題点

再発

約半数の患者でみられる.

完全寛解する症例では,CAR-T細胞は輸注直後に良好に増幅し,その後も長く体内にpersistする.
部分寛解にとどまる場合,初期の増幅は良好だが,persistが不十分.
無効例では,そもそも輸注後に増幅が十分に起きていない.

もう1つの原因は,抗原の喪失.
→複数の抗原を同時に認識するタンデムCAR-T細胞の開発が盛んにされている.

非常に高いコスト

患者ごとに毎回CAR-T細胞を作製しないといけないため.
→iPS細胞由来のCAR-T細胞を用いることが期待されている.

固形癌に対してまだ開発できていない

①適切な特異性を持った標的抗原がない
②CAR-T細胞の腫瘍局所への遊走・浸潤が不十分
③腫瘍微小環境が免疫を抑制している
などが原因

医学ノート(なすび用)
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なすび院長

勤務医に疲れ,定期非常勤と投資でなんとかしのごうというひっそり医.
好きな分野は,糖尿病・腎臓病です!(゚∀゚)

ネット上で念願のなすびクリニックを作るも,今日も改装中で,いつ再開するのやら・・・
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