アンジオテンシン受容体遮断薬 angiotensin receptor blocker;ARB

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なすび医学ノート

個人的なまとめノートで,医療情報を提供しているわけではありません.
診療は必ずご自身の判断に基づき,行ってください.
当ブログは一切の責任を負いません.

1)本邦ではCa拮抗薬に次いで使用されている.
2)単独もしくはCa拮抗薬,利尿薬と併用され,Ⅰ度~Ⅲ度の高血圧に使用される.
3)用量に関わらず,副作用は低頻度で忍容性が高い.

薬理

アンジオテンシンⅡタイプ1(AT1)受容体に特異的に結合し,AngⅡによる強力な血管収縮,体液貯留,交感神経活性を抑制することによって降圧作用を発揮する.

1)AngⅡの受容体には,血管収縮,アルドステロン分泌に加え,細胞の増殖や肥大,細胞外基質産生などの作用を示すアンジオテンシンⅡタイプ1(AT1)受容体と,血管拡張,細胞増殖抑制,アポトーシス誘導などを介してAT1受容体の作用に拮抗して働くAT2受容体がある.
→本剤はAT1受容体を特異的に阻害する.
2)組織レベルにおいては,キマーゼ系などのACEを介さないAngⅡの産生系があるが,このAngⅡの作用をも受容体レベルで阻害する.
3)本剤投与によりフィードバック機構によって血中のAngⅡレベルは上昇し,AT1受容体の心血管系作用に拮抗するタイプ2(AT2)受容体を刺激すると想定されている.
3)ACE2-アンジオテンシン(1-7)-Mas系活性化によるACE-AⅡ-AT1受容体系への拮抗作用も報告されている.
4)心血管組織においてもアンジオテンシンⅡ(AngⅡ)が産生されるため,レニン,ACEを阻害するだけでは十分にRAAを抑制できないと考えられている.
5)降圧効果は内因性のRAA系活性に依存するため,用量の増加による降圧効果の増加は少なくなる傾向を示す.

臓器保護効果

臓器保護作用の大部分は降圧作用自体に由来する.

心保護効果

1)心肥大を抑制し,心筋梗塞後や心不全の予後を改善する.
・ARBは心筋梗塞の抑制効果において,ONTARGETではテルミサルタンとラミプリルとの間で同等の抑制効果が示されたが,ACE阻害薬より劣る可能性がメタアナリシスで指摘されている.

腎保護効果

1)腎においては,輸出細動脈を拡張することにより糸球体内圧を低下させる.
2)そのほかにも尿蛋白の減少や,糸球体硬化,間質線維化の抑制により,長期的には腎機能の悪化を抑える.

その他

1)脳循環調節改善作用や抗動脈硬化作用も報告されている.

2)インスリン感受性改善作用を有し,糖尿病の新規発症を抑制する.
→心,腎,脳の臓器合併症や糖尿病などを有する症例で第一選択薬として用いられる.

・これまで心不全患者を対象とした臨床試験のサブ解析において,心房細動発症抑制作用が報告されていたが,心不全に限定しない心房細動発症抑制効果については,大規模臨床試験で否定的な結果が報告されている.

他剤との併用

利尿薬との併用は,降圧効果の相乗作用のみならず,電解質・糖代謝に対する副作用を相殺できる利点がある.

Ca拮抗薬との併用は,降圧効果や心血管病発症の抑制効果を増強させ,Ca拮抗薬による浮腫を軽減する.

副作用

1)眩暈,頭痛など降圧に伴うものを除き,用量にかかわらず,副作用は低頻度である.
2)妊婦や授乳婦への投与は禁忌で,重症肝障害患者には慎重投与となる.
3)2010年にARBが発癌リスクを高める可能性があるという論文が発表されたが,米国の食品医薬品局(FDA)が行ったメタアナリシスによって,ARBと発癌リスク増加の関連性は否定されている.

腎機能障害,高K血症

1)CKD患者では腎機能が悪化することがあるので,投与開始後はeGFRや血清Kを2週間〜1か月以内に測定し,その後もモニタリングを続ける.
2)eGFR 30mL/分/1.73m2以下の場合は,投与開始後に腎機能が急速に悪化する危険性があるので,低用量から慎重に開始し,投与量を減らすなどの配慮が必要である.
3)eGFRが前値の30%以上低下した場合,あるいは血清Kが5.5mEq/L以上に上昇した場合には,薬剤を減量するか中止して腎臓・高血圧専門医にコンサルトする.
4)血清Crの上昇が30%未満であれば,長期的には腎保護作用が期待できる.
5)両側性腎動脈狭窄例または単腎で一側性腎動脈狭窄例では急速な腎機能の低下をきたすことがあるため,原則禁忌である.
6)体液量減少や高度のNa欠乏例にも準禁忌である.
7)K保持性利尿薬との併用では高K血症に注意する.

各論

1)本邦では現在7種類のARBが市販されているが,ARB間に多少の差が認められている.
2)特に,尿酸トランスポーターを介して血中尿酸値を低下させる作用や糖代謝の改善に関与するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPARg)を刺激する作用などが,一部のARBに認められている.

テルミサルタン telmisartan

ミカルディス®
20mgから開始.最大80mg(肝障害がある場合は最大40mg)

1)脂溶性が高い.胆汁排泄.
2)AT1受容体の疎水ポケットを含めた3点でしっかりと結合する”デルタブロック構造”
→AT1受容体遮断活性が高く,強力なRA系阻害が可能
3)選択的PPARγ活性化作用を有してる
→メタボリックシンドロームおよびそれを構成するrisk factorを合併した高血圧に適している?
・PPARg活性化作用をもつテルミサルタンやイルベサルタンについては,インスリン抵抗性や脂質代謝の改善が小規模の臨床研究で示されているが,その臨床的意義はまだ明らかではない.

投与量が40mgを超えると用量比以上に血中濃度が上昇する「非線形」を示す.
・小腸壁での抱合と肝臓への分布が飽和するために起こると考えられている.
・投与量が80mgになると,血中濃度の個体差も大きくなる傾向にあり,思わぬ血中濃度の上昇を起こすリスクはより高くなる.

オルメサルタン olmesartan

オルメテック®

アルドステロン・ブレイクスルーが起きにくい?

アジルサルタン azilsartan

アジルバ®
20mgを1日1回投与(最大40mg)

1)従来のARBと比較して,ヒトAT1受容体に対する親和性が高く,受容体からの解離速度がきわめて緩やか.
2)夜間高血圧・早朝高血圧を改善する.
・dipper型にする.
・モーニングサージを抑制する.
3)圧受容体反射能の改善に伴う交感神経活動の抑制,Na排泄促進作用,血管内皮傷害を改善する.
4)脂溶性が高いARBで,血管壁などの組織に移行しやすい.

バルサルタン valsartan

ディオバン®
40mg or 80mgから開始.最大160mg.

・血液透析で除去不可.

ロサルタン losartan

ニューロタン®  

1)糖尿病性腎症にも適応.尿蛋白の減少効果(RENAAL STUDY).
2)尿酸排泄作用がある.
・尿細管管腔側から近位尿細管のURAT1を阻害する.
 URAT1は主に近位尿細管に発現して,尿酸を再吸収する.
 UAの8割がURAT1の再吸収.
・RENAAL STUDYのサブ解析で尿酸が0.5mg/dl低下した群では,腎イベントのリスクが約6%低下した.
・尿酸低下作用はエビデンスが集積されつつあり,米国リウマチ協会の痛風ガイドラインでは,尿酸排泄作用は承認外としながらも,尿酸排泄作用のある薬剤として記載されている.
3)アルドステロン・ブレイクスルーが起きにくい?

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